Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Oorzakelijk verband triglyceriden en coronaire hartziekte, maar rol voor HDL-c minder duidelijk

Holmes MV Eur Heart J. 2015

Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease


Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM et al.,
Eur Heart J. 2015 Mar 1;36(9):539-50. doi: 10.1093/eurheartj/eht571
 

Achtergrond

De oorzakelijke relevantie van HDL-c en triglyceride (TG) niveaus voor coronaire hartziekte (CHD) events is onzeker. Terwijl observationele studies duidelijke associaties hebben laten zien tussen HDL-c of TG en CHD [1], hebben gerandomiseerde studies die middelen die deze factoren beïnvloeden evalueerden geen voordeel laten zien [2-4].
Mendeliaanse randomisatie kan helpen om de causale relevantie van biomarkers te evalueren, door gebruik te maken van de natuurlijk willekeurige toekenning van allelische variatie in genen die hun niveau beïnvloeden [5,6].
Recente studies hebben laten zien dat single nucleotide polymorfismen (SNPs) geassocieerd met de belangrijkste bloedlipidenfracties verspreid zijn over vele genetische loci, welke onafhankelijk worden overgeërfd en welke lipidenniveaus op grofweg cumulatieve wijze beïnvloeden [7-9].
Deze studie gebruikte daarom meerdere onafhankelijke SNPs als instrumentele variabelen in een Mendeliaanse randomisatiebenadering, daarbij de eerder vaak geziene beperking vermijdend dat een studie een enkele SNP onderzoekt met een zwak, niet-exclusief effect op het lipidentarget. Individuele gegevens van 17 studies van 62199 individuen van Europese afkomst werden geanalyseerd, van wie 12099 incidente of prevalente CHD gevallen. Unrestricted scores voor bijvoorbeeld HDL-c bestonden daarom uit alle SNPs geassocieerd met HDL-c, en de restricted allelscore bevatte alleen SNPs die niet geassocieerd waren met ofwel triglyceriden of LDL-c.
 

Belangrijkste resultaten

  • Een genetisch geïnstrumenteerde 1 mmol/L stijging van LDL-c gaf een OR voor CHD van 1.78 (95%CI: 1.58-2.01) voor de unrestricted, en 1.92 (95%CI: 1.68-2.19) restricted allelscore.
  • Een genetisch geïnstrumenteerde 1 mmol/L stijging van HDL-c gaf een OR voor CHD van 0.53 (95%CI: 0.40-0.70) voor de unrestricted, en 0.91 (95%CI: 0.42-1.98) restricted allele score.
  • Een genetisch geïnstrumenteerde 1 log-unit stijging van TG gaf een OR voor CHD van 1.62 (95%CI: 1.24-2.11) voor de unrestricted, en 1.61 (95%CI: 1.00-2.59) restricted allele score.
  • De schatting van de HDL-c allescore gaf meer uitgesproken effecten op de associatie met CHD events na sequentiële correctie voor LDL-c, TGs en statinegebruik, dan vergelijkbare correcties van de LDL-c allelscore. Het verband tussen unrestricted HDL-c allelscore en CHD events was verzwakt wanneer voor TG werd gecorrigeerd.
    Correctie van de schatting van de TG allelscore voor HDL-c veranderde OR: 1.38 (95%CI: 0.98-1.94) in OR: 0.97 (95%CI: 0.64-1.49).

Conclusie

Deze studie bevestigde de oorzakelijke rol van LDL-c in CHD risico, en levert bewijs voor ene causaal verband van TGs in CHD. Het bestaan van een causaal verband tussen HDL-c niveaus en CHD is minder duidelijk, maar wel mogelijk.
Deze bevindingen suggereren mogelijk dat een behandeling die TGs verlaagt maar ook HDL-c niveaus verhoogt mogelijk gunstig is in het voorkomen van CHD events, terwijl alleen aangrijpen op TGs mogelijk niet effectief is. De rol van HDL-c in CHD risico behoeft verder onderzoek.
 
Vind dit artikel online bij Eur Heart J.
 

Referenties

1. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302:1993–2000.
2. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;367:2089–2099.
3. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861.
4. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109–2122.
5. Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JA, Timpson N, Davey Smith G. Mendelian randomization: using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med 2008;27:1133–1163.
6. Hingorani A, Humphries S. Nature’s randomised trials. Lancet 2005;366: 1906–1908.
7. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, et al. Utility of genetic determinants of lipids and cardiovascular events in assessing risk. Nat Rev Cardiol 2011;8:207–221.
8. Holmes MV, Harrison S, Talmud PJ, Hingorani AD, Humphries SE. Utility of genetic determinants of lipids and cardiovascular events in assessing risk. Nat Rev Cardiol 2011;8:207–221.
9. Asselbergs FW, Guo Y, van Iperen EP, et al. Large-scale genecentric meta-analysis across 32 studies identifies multiple lipid loci. Am J Hum Genet 2012;91:823–838.