Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Veilige halvering LDL-c niveaus op langere termijn met PCSK9 antilichaam in heterozygote FH

Kastelein JJ et al., Eur Heart J. 2015

ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia


Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G et al.,
Eur Heart J. 2015 Sep 1. pii: ehv370. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) heeft een prevalentie van tussen 1:200 en 1:500 in de algemene populatie [1]. Patiënten hebben verhoogde LDL-c niveaus. Hoge LDL-c niveaus vanaf de geboorte staan in verband met een verhoogd CV risico. Het wijdverbreide gebruik van statines heeft het verhoogde CV risico afgezwakt. Observationele studies hebben echter aangetoond dat 80% van de volwassen patiënten met HeFH geen LDL-c niveau < 2.5 mmol/L (˜100 mg/dL0 behaald, ondanks behandeling met maximale dosering van statines met of zonder ezetimibe [2m3], terwijl <1.8 mmol/L (<70 mg/dL) wordt aanbevolen voor patiënten met HeFH en een hoog CV risico [1]. Het remmen van PCSK9 is mogelijk een methode om LDL-c nvieaus verder te verlagen.
ODYSSEY FH I en FH II zijn twee fase III studies die gedurende 78 weken de effectiviteit en veiligheid van et PCSK9-antilichaam alirocumab evalueren in patiënten met HeFH, die de doelstelling voor primaire (<2.6 mmol/L) of secundaire (<1.8 mmol/L) preventie volgens richtlijnen niet hadden behaald [5]. Patiënten kregen hoge dosering statines (of lager wanneer verantwoord door de onderzoeker), met of zonder andere lipideverlagende therapie. 735 patiënten werden gerandomiseerd (2:1) naar zelf-toegediende alirocumab 75 mg Q2W of placebo.
 

Belangrijkste resultaten

  • Gemiddelde LDL-c niveaus daalden van 3.7 bij baseline tot 2.2 mmol/L na 78 weken behandeling in FH I (51.8% daling vanaf baseline vs. placebo) en van 3.5 tot 1.8 mmol/L in FH II (52.1% daling vanaf baseline vs. placebo). Dalingen waren stabiel gedurende de studie.
  • In FH I bereikte 59.8% van de patiënten op alirocumab LDL-c<1.8 mmol/L (vs 0.8% op placebo), en 68.2% in FH II (vs. 1.2% op placebo) in week 24, onafhankelijk van eerdere CV events. 
  • Significante dalingen ten opzichte van placebo van apolipoproteïne B, non-HDL-c, lipoproteïne (a) en triglyceriden, en stijgingen van HDL-c en apolipoproteïne A1 werden gezien na behandeling met alirocumab in zowel FH I als FH II.
  • Een significante interactie (P=0.0267) werd gezien tussen geslacht en procentuele daling van LDL-c in gepoolde data van FH I en FH II, met 60.1% voor mannen en 50.6% voor vrouwen.
  • Het aandeel patiënten dat behandelinggerelateerde adverse events (TEAEs) doormaakte, ernstige AEs en TEAEs die leidden tot stoppen was vergelijkbaar in de groepen in beide studies.
  • Injectiesitereacties kwamern vaker voor in patiënten die met alirocumab werden behandeld, ten opzichte van placebo in FH I (12.4 vs. 11.0%) en FH II (11.4 vs. 7.4%). De meeste warden als mild geklassificeerd en geen van de reacties leidde tot stoppen met het studiemedicijn.
  • Alanine transaminaminaseniveaus >3 keer bovenste limiet van normaal werden gezien in 1.6 en 3.6% van de alirocumabbehandelde patiënten in respectievelijk FH I en FH II, in vergelijking met 1.2% in beide placebogroepen.
  • Anti-drug antilichamen (ADA) reacties werden gezien in 17 (5.5%) patiënten die behandeld werden met alirocumab en één (0.6%) met placebo in FH I en respectievelijk 14 (8.6%) en één (1.3%) in FH II.
 

Conclusie

In HeFH patiënten met onvoldoende beheerst LDL-c niveaus, gaf het zelf toedienen van alirocumab duurzame LDL-c verlaging gedurende 78 weken en werd het over het algemeen goed verdragen. De meerderheid van de patiënten bereikte LDL-c<1.8 mmol/L. Subgroepanalyse liet een grotere procentuele daling van LDL-c zien in mannen dan in vrouwen, maar de mate van LDL-c was aanzienlijk in beide geslachten. Het effect van alirocumab op CV uitkomsten wordt momenteel bepaald in de grote lopende ODYSSEY OUTCOMES studie.

Vind dit artikel online bij Eur Heart J
 

Referenties

1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al., Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478–3490a.
2. Huijgen R, Kindt I, Verhoeven SB, et al. Two years after molecular diagnosis of familial hypercholesterolemia: majority on cholesterol-lowering treatment but a minority reaches treatment goal. PLoS One 2010;5:e9220.
3. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN et al. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis 2010;209:189–194.
4. Seidah NG, Awan Z, Chretien M, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014;114:1022–1036.
5. Reiner Z, Catapano AL, De BG, et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818.