Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Voordeel – en eerder het gebrek daaraan – van antidiabetesmiddelen op CV uitkomsten

Literatuur - Rydén L et al., Clin Thenr 2016

Clinical Implications of Cardiovascular Outcome Trials in Type 2 Diabetes: From DCCT to EMPA-REG

 
Rydén L., Shahim B., Mellbin L
Clin Ther. 2016 Apr 20. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.03.035. [Epub ahead of print]
 
Glucoseverlaging en vasculaire voordelen
Het idee dat hyperglycemie diabetes en coronaire arterieziekten met elkaar verbindt, werd al in 1929 opgeworpen. Sindsdien is dit verband bevestigd in diverse populaties. De afname van microvasculaire complicaties (37$), myocardinfarct (MI, 14%), beroerte (12%) en hartfalen (HF, 6%) tijdens 10 jaar follow-up, gezien bij 1% daling van gemiddeld HbA1c in de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) is een veelgeciteerd voorbeeld.
Veel studies hebben de hypothese getest dat glucosenormalisering vasculaire schade zou moeten voorkomen, vaak met een focus op de glucoseverlagende capaciteit van nieuwe middelen, in plaats van ook op CV uitkomsten. De Diabetes Control and Complications (DCCT) en de verlengde follow-up Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) was de eerste studie die vasculaire voordelen aantoonde van glucoseverlaging met insuline in type 1 diabetes (1993).
UKPDS was de eerste studie die een daling van microvasculaire comlicaties en MI liet zien na HbA1c daling op insuline-verschaffende behandeling in patiënten met type 2 diabetes (T2DM). Maar niet alle volgende studies konden de hypothese bevestigen dat strenge glycemische controle een positieve invloed heeft op macrovasculaire ziekte. Bijvoorbeeld, ACCORD liet een iets hogere CV mortaliteit zien in de intensief gemanagede arm, en werd voortijdig gestopt. Een meta-analyse van vijf grote glucose-verlagende studies (UKPDS, PROACTIVE, ADVANCE, ACCORD and VADT) vond geen effect op sterfte door alle oorzaken bij daling van Hb1Ac met 0.9% met intensieve vs. conventionele glucoseverlagende behandeling. Niet-fataal MI was verminderd met 17%.
Een mogelijke verklaring voor de initieel gunstige en later neutrale of deels negatieve uitkomst zou kunnen zijn dat ten tijde van UKPDS, geen effectieve lipidenverlagende en bloeddrukverlagende middelen beschikbaar waren, zoals ten tijde van de latere glucoseverlagende studies. Ook kunnen bijwerkingen van glucoseverlagende middelen bij hoge dosering een rol hebben gespeeld in de teleurstellende resultaten.
 
Veiligheid van glucoseverlagende medicatie
Een meta-analyse van CV events op rosiglitazonbehandeling liet een stijging van MI (43%) en CV sterfte (64%) zien, in vergelijking met diverse andere glucoseverlagende middelen. Deze meta-analyse is bekritiseerd, bijvoorbeeld door de inclusie van enkele kleine studies die niet representatief werden geacht voor studie van CV uitkomsten. De analyse kan wel als aanleiding gezien worden waarom de FDA, gevolgd door de EMA, van ontwikkelaars van nieuwe medicatie voor T2DM vragen dat ze bewijs leveren dat CV event risico niet verhoogd is.
 
Hedendaagse glucoseverlagende studies
(Belangrijke karakteristieken van de studies zijn samengevat in een tabel in het artikel)
Vier studies naar glucoseverlagende middelen in patiënten met T2DM en CV ziekte of met een hoog CV risico lieten geen verhoogd risico op CV eindpunten zien, ten opzichte van controlebehandeling (ORIGIN: insuline glargine vs. conventionele glucoseverlagende behandeling; SAVOR: saxagliptine vs. placebo in aanvulling op lopende behandeling; EXAMINE: alogliptine vs. placebo in aanvulling op lopende behandeling; TECOS: sitagliptin vs. placebo in aanvulling op lopende behandeling).
SAVOR vond een stijging van hospitalisatie voor HF. De interpretatie van deze observatie is bediscussieerd, aangezien twee andere studies die deze medicijnklasse evalueerden (EXAMINE en TECOS) dit effect niet blootlegden. Het moet wel worden opgemerkt dat de moleculen van de gliptines verschillen.
Een FDA veiligheidsreview concludeerde dat T2DM medicaties saxagliptine en alogliptine het risico op HF kunnen verhogen, met name in diegenen met bestaande hart- of nierziekte.
De GLP-1 agonist lixisenatide was niet geassocieerd met meer CV uitkomsten of HF ziekenhuisopname in T2DM patiënten in de ELIXA studie.
 
Reden voor het gebrek aan impact van glucoseverlaging
Het moge duidelijk zijn dat observaties in epidemiologische studies niet automatisch vertalen naar een voordeel op uitkomsten wanneer glucose verlaagd wordt. En de prospectieve, gerandomiseerde studies die het voorgestelde verband hadden moeten bevestigen hadden wat tekortkomingen.
Bijvoorbeeld, T2DM is een veel complexere ziekte dan hyperglycemie: de metabole aandoening omvat ook insulineresistentie, dyslipidemie, oxidatieve stress, inflammatoire activatie, endotheeldysfunctie en hypercoagulabiliteit.
Er is ook voorgesteld dat CV ziekte jaren eerder start dan wanneer een T2DM diagnose wordt gesteld op basis van een bloedglucosedrempel. Studies die worden gestart als een diagnose eenmaal is gesteld, zijn mogelijk te laat om macrovasculaire schade te beïnvloeden.
Bovendien kan worden beargumenteerd dat veel gebruikte eindpunten zoals MI en beroerte tegenwoordig minder relevant zijn, als gevolg van hun verbeterde prognose. Ook blijkt de eerste manifestatie van CV ziekte in diabetici vaker perifere arterieziekte, HF, instabiele angina pectoris, te zijn, vóór MI en beroerte.
Alle vijf genoemde studies voegden het geteste medicijn toe aan bestaande behandeling en stonden aanpassing van de glucoseverlagende behandeling toe in de comparator arm. HbA1c als maat voor glycemische controle was redelijk vergelijkbaar tussen behandelarmen. Deze studies moeten daarom als veiligheidsstudies worden beschouwd, en het aantonen van CV superioriteit zou te uitdagen zijn geweest gezien de korte follow-up en gebrek aan head-to-head vergelijking van middelen.
 
Nieuwe ideeën en hoop: de EMPA-REG OUTCOME trial
Het is duidelijk dat patiënten met diabetes een slechtere prognose hebben dan diegenen zonder, met name als diabetes wordt gecompliceerd door CV ziekte. De eerste nieuwe hoop op een het beïnvloeden van CV uitkomsten in patiënten met T2DM kwam van de gerandomiseerde, prospectieve EMPA-REG OUTCOME studie, die de SGLT2-remmer empagliflozine evalueerde. In patiënten met T2DM en vastgestelde CV ziekte, verminderde behandeling met empagliflozine het samengestelde eindpunt van CV sterfte of niet-fataal MI of beroerte met 24%. CV sterfte bleek met name verminderd door een aanzienlijke daling van HF hospitalisatie (met 35%). Een matige verlaging van HbA1c (-0.24%) was aan het eind van de studie verkregen met empagliflozine.
Wanneer specifiek werd gekeken naar HF, werden consistente effecten van empagliflozine gezien in diverse subgroepen, inclusief diegenen met of zonder vooraf bestaand HF en diegenen op verschillende diabetes- of HF-medicatie. Number needed to treat was 35 gedurende 3 jaar om 1 HF hospitalisatie te voorkomen.
Het is opgemerkt dat het voordeel van empagliflozine op HF hospitalisatie al werd geien binnen 15 weken. De mechanismen onderliggend aan deze gunstige effecten zijn niet bekend, maar resulteren waarschijnlijk niet van de bescheiden glucose-, bloeddruk- en gewichtsdalingen die werden gezien in empagliflozinebehandelde patiënten. Er wordt gespeculeerd dat een daling van volumeload gerelateerd aan osmotische diurese en hogere natriumafgifte een rol kunnen spelen, mogelijk in combinatie met verminderde arteriële stijfheid.
 
Klinische implicaties
Lopende studies zullen verder inzichten bieden in of SGLT2-remmers als een algemeen erkende klasse glucoseverlagende middelen kan worden beschouwd. SGLT2-remmers zijn momenteel al beschikbaar voor voorschrijven. Na overwegen van contra-indicaties kan empagliflozine worden voorgeschreven, bij inachtneming van dat patiënten op diuretica gevoelig kunnen zijn voor volumedepletie. En patiënten moeten worden gewaarschuwd over tekenen van ketoacidose als zeldzame complicatie.
Er zijn nog geen CV voordelen gerapporteerd in diabetische patiënten met een hoog risico op, maar geen bekende CV ziekte. Sommige van de lopende studies adresseren dit vraagstuk.
Het meest interessante effect van empagliflozine lijkt het gevolg te zijn van een mechanisme anders dan het glucoseverlagende effect. Daarom is het redelijk de prijsverschillen met andere middelen te overwegen wanneer glycemische controle niet de belangrijkste voorschrijfreden is.
 
Toekomstig onderzoek
Mechanistische studies zijn nodig om de voordelen beter te begrijpen.
De EMPA-REG resultaten bieden ook de rationale voor uitkomstenstudies met empagliflozine in HF patiënten met bekende en nieuwe glucose-verstoringen.
 
Vind dit artikel online op  Clin Ther

Deel deze pagina met collega's en vrienden: