Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuwe therapie voor het verlagen van Lp(a) concentraties

Viney NJ, et al, The Lancet, 2016

Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials

 
Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al.
Lancet 2016;388:2239-2253
 

Achtergrond

Lp(a), een deeltje dat bestaat uit LDL en apolipoproteïne(a) (apo(a)), is een belangrijke en onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire (CV) ziekte en aortaklepstenose [1]. Lp(a) heeft een meer atherogene potentie dan LDL-c, maar de concentraties Lp(a) veranderen niet significant na behandeling met de huidige lipidenverlagende middelen. Statines zouden de Lp(a) concentraties zelfs verhogen, en niacine, mipomersen en PCSK9 remmers verlagen de Lp(a) concentraties slechts met 30-40% [2-4].
Er zijn echter fase I data die aantonen dat IONIS-APO(a)Rx, voorheen ISIS-APO(a)Rx, een antisense oligonucleotide dat hepatisch apo(a) mRNA aangrijpt, dosis-afhankelijke, drastische verlaging van Lp(a) plasmaconcentraties oplevert [5].
 
In dit artikel worden de resultaten van een fase II studie met IONIS-APO(a)Rx beschreven, gedaan met personen die verhoogde Lp(a) concentraties hebben. Daarnaast worden de resultaten van de eerste toediening van IONIS-APO(a)-LRx in gezonde personen beschreven. IONIS-APO(a)-LRx is een gemodificeerd IONIS-APO(a)Rx antisense oligonucleotide dat geconjugeerd is met een GalNAc3 complex en de therapie laat aangrijpen aan een hepatocyt middels de asialoglycoproteíne receptor. Het wordt verwacht dat IONIS-APO(a)-LRx potenter is dan IONIS-APO(a)Rx, waardoor mogelijk gebruik gemaakt kan worden van lagere doseringen wat mogelijk betere tolerantie oplevert.
 

Belangrijkste resultaten

Fase II studie met IONIS-APO(a)Rx:
  • Er waren 64 personen gerandomiseerd voor IONIS-APO(a)Rx of placebo, waarvan de meeste statines kregen met of zonder ezetimibe of andere lipidenverlagende middelen op baseline.
  • Nuchtere Lp(a) plasmaconcentraties waren significant verminderd in personen die IONIS-APO(a)Rx kregen, vergeleken met degene die placebo kregen. De gemiddelde percentuele Lp(a)-verlaging in personen met baseline Lp(a) tussen de 125 en 437 nmol/L was 66.8% (SD 20.6, P < 0.0001) en met baseline Lp(a) ≥ 438 nmol/L was 71.6% (SD 13.0, P < 0.0001).
  • Het gemiddelde behandelverschil in Lp(a) concentratie tussen de IONIS-APO(a)Rx­ arm en placebo was voor personen met baseline Lp(a) tussen de 125 en 437 nmol/L 62.8% (95% CI: 53.8-71.9) en voor personen met baseline Lp(a) ≥ 438 nmol/L 67.7% (95% CI: 54.5-80.8).
  • Het gemiddelde percentage verschil in verlaging van Lp(a), LDL-c, apoB-100, OxPL-apoB of OxPL-apo(a) was niet verschillend tussen personen die wel of geen statines kregen.
 
Fase I/II studie met IONIS-APO(a)-LRx:
  • Er waren 58 gezonde personen toewezen aan het cohort waarbij er stapsgewijs dosisverhoging plaats vond (single-verhogende dosering), of aan het cohort waarbij patiënten meerdere keren dezelfde doseringen kregen van 10, 20 of 40 mg (multipele-verhogende dosering).
  • De dosis-response relatie van IONIS-APO(a)Rx versus IONIS-APO(a)-LRx toonde aan dat 50% van het maximale drug-geïnduceerde remmend effect van Lp(a) plasmaconcentraties werd bereikt bij 122 mg/week voor IONIS-APO(a)Rx en bij 3.96 mg/week voor IONIS-APO(a)-LRx.
  • In het single-verhogende dosering cohort werden significante dosis-afhankelijke gemiddelde Lp(a) reducties bereikt op dag 30. Deze waren 26.2% (SD 5.4) in de 10 mg groep, 33.2% (SD 17.5) in de 20 mg groep, 43,5% (SD 14.3) in de 40 mg, 78.6% (SD 21.2) in de 80 mg en 95.3% (SD 7.1) in de 120 mg groep, versus een 2.8% (SD 21.5) gemiddelde verhoging in de placebogroep. Deze effecten hielden aan tot dag 90.
  • In het multipele-verhogende dosering cohort werden significante dosis-afhankelijke gemiddelde Lp(a) reducties bereikt, met behandelverschillen tov. placebo van 59.4% (95% CI: 33.5-79.1) voor 10 mg, 72.3% (95% CI: 51.6-87.7) voor 20 mg en 82.4% (95% CI: 67.6-99.8) voor 40 mg. Deze effecten hielden aan tot dag 113 na de laatste dosering.
 
  • Zowel IONIS-APO(a)Rx als IONIS-APO(a)-LRx werden goed getolereerd.
 

Conclusie

De proof-of-concept fase II studie toont aan dat IONIS-APO(a)Rx de Lp(a) concentraties significant verlaagd. Daarnaast bleek IONIS-APO(a)-LRx een nieuwe therapie met superieure potentie voor het verlagen van Lp(a) concentraties. Deze data introduceren een nieuwe therapeutische gedachte voor het gebruik van antisense oligonucleotide therapie in patiënten met risico voor of met cardiovasculaire ziekte of aortaklepstenose.
 

Redactioneel commentaar [6]

In dit redactioneel commentaar vat Feinberg de resultaten van beide studies samen en merkt daarbij op dat “deze bevindingen samengenomen de meest sterke reducties laten zien in mensen met verhoogde Lp(a) plasmaconcentraties en voortborduren op de fase I studie van IONIS-APO(a)Rx waarin verlaging van Lp(a) werd gezien in personen met lagere baseline Lp(a) plasmaconcentraties.”
Verder brengt hij twee vragen naar voren, die belangrijk zijn voor de nabije toekomst:
  • “Zal de effectiviteit voor klinische events hetzelfde zijn wanneer deze ‘ASO’s’ alleen gebruikt worden of in combinatie met optimale lipidenverlagende achtergrondtherapieën?”
  • “Hoe worden Lp(a) assays gestandaardiseerd in de kliniek? Bij welke Lp(a) plasmaconcentraties moeten we therapie gaan overwegen?”
En, concludeert hij “de therapeutische mogelijkheid voor het aangrijpen van Lp(a) duidt op de noodzaak voor strenge standaardisatie van deze assays en overwegingen voor potentiële afkapwaarden, omdat we vol spanning klinische studies in een gevorderd stadium afwachten waarin gekeken wordt of de Lp(a)-verlaging ook resulteert in het verlagen van cardiovasculaire events en mogelijk ook aortaklepstenose – en dat is geen kleine taak.”
 
Vind deze publicatie online op The Lancet
 

Referenties

1. Kronenberg F, Utermann G. Lipoprotein(a): resurrected by genetics. J Int Med 2013; 273: 6–30.
2. Yeang C, Hung M-Y, Byun Y-S, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B-100 and lipoprotein(a). J Clin Lipidol 2016; 10: 594–603.
3. Guyton JR. Niacin in cardiovascular prevention: mechanisms, effi cacy, and safety. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 415–20.
4. Santos RD, Raal FJ, Catapano AL, et al. Mipomersen, an antisense oligonucleotide to apolipoprotein B-100, reduces lipoprotein(a) in various populations with hypercholesterolemia: results of 4 phase III trials. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35: 689–99.
5. Tsimikas S, Viney NJ, Hughes SG, et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet 2015; 386: 1472–83.
6. Feinberg MW. No small task: therapeutic targeting of Lp(a) for cardiovascular disease. Lancet 2016;388:2211-2212.