NLA | Lipidenbehandeling: Wat is er nieuw onder de zon?

Hovingh begon zijn verhaal met een terugblik op belangrijke mijlpalen langs de lange weg naar acceptatie van de LDL-c hypothese. Het begon in 1913 met Anitschkow en zijn cholesterol-gevoerde konijn als atherosclerose-model. De (voorlopig) laatste mijlpaal op dat traject was het gunstige effect van de LDL-c verlagende PCSK9-antilichamen op CV eindpunten, een paar maanden geleden gepubliceerd.

In de afgelopen jaren is veel beweging gezien ten aanzien van behandelopties voor dyslipidemieën, met als belangrijke recente toevoeging de PCSK9-antilichamen. In 2003 werd PCSK9 als therapeutisch target opgemerkt, toen gain-of-function mutaties in het PCSK9-gen werden gezien in patiënten met autosomale dominante hypercholesterolemie en zeer hoge totaal cholesterolniveaus, peesxanthomen en hoog CV risico. Sindsdien staat dit molecuul volop in de belangstelling. Niveaus van circulerend PCSK9 blijken geen heel belangrijke voorspeller voor de kliniek, maar als het eiwit wordt weggevangen met antilichamen, daalt LDL-c met zo’n 60%, zoals bijvoorbeeld in heterozygote FH-patiënten, ongeacht backgroundtherapie. Bij volledig humane antilichamen houdt dit effect stand op de lange termijn.

Onlangs werden langetermijnresultaten gepubliceerd van PCSK9-remming met evolocumab, in aanvulling op standaardbehandeling, met of zonder lipoproteïne-aferese, in patiënten met homozygote FH. 106 Patiënten met 2 mutaties werden maximaal 5 jaar gevolgd. Ongeveer 20 tot 30% daling in LDL-c werd gezien in week 12 en dit bleef behoorlijk stabiel tot in week 48. Hierbij moet gezegd worden dat deze patiënten een slechte LDL-receptorfunctie hebben; bij een nulmutatie werkt PCSK9-remming niet, dit betrof enkele patiënten in de TAUSSIG studie. Voor sommige patiënten betekende de PCSK9-remmende behandeling dat zij minder vaak aferesebehandeling nodig hadden of hier zelfs mee konden stoppen.

Een andere manier om de PCSK9 concentratie te verlagen is door de productie van het eiwit te remmen met RNA interferentie (RNAi). In eerste instantie moesten studiedeelnemers die PCSK9-RNAi kregen behandeld worden met steroïden tegen de bijwerkingen, maar inmiddels is de techniek geoptimaliseerd. Inclisiran is een derde generatie RNAi molecuul dat chemisch gemodificeerd (Gal-nac) is voor meer stabiliteit en minder bijwerkingen. Inclisiran is geëvalueerd in de ORION-1 studie, waarin verschillende doseringen, met 1 of 2 start-doseringen, werden getest en hoog-risico patiënten een jaar werden gevolgd. Er waren geen veiligheidssignalen. Een voordeel van het ingrijpen op celniveau door het siRNA, is dat er geen problemen met levertoxiciteit optreden. Ook werden geen trombocytopenie, geen neuropathie, geen immunogeniciteit (antilichamen gericht tegen het middel) en geen inflammatoire symptomen gezien. In het regime met eenmalige dosering bleek 300 mg optimaal om robuuste, aanhoudende LDL-c verlaging te verkrijgen. Na 60 dagen werd 50.9% LDL-c daling gezien en na 180 dagen was dit nog 38.4%. Een herhaalde dosering van 300 mg na 3 maanden verlengde het sterke LDL-c verlagende effect, waardoor na 180 dagen 52.6% daling ten opzichte van baseline werd gezien. Bijzonder aan deze behandeling is dat alle patiënten responderen, na het 2-doseringen regime gemiddeld met 52.6% op dag 180, maar oplopend tot 80.9%.

Antilichamen gericht tegen ANGPTL3 voor behandeling van dyslipidemie zijn ook interessant, aangezien dit eiwit belangrijk is in lipolyse vanuit vetweefsel, waardoor hepatische apoB-secretie wordt verhoogd. ANGPTL3 verbetert de excretie van triglyceriden en remnant cholesterol en het faciliteert afbraak van LPL. De verwachting is dat anti-ANGPTL3-therapie triglyceriden met zo’n 30% verlaagt en dat het ook een effect op HDL heeft. Inmiddels is een kinetische studie naar behandeling met het antilichaam gestart.