GRAND DEBATE: Aspirin for life

Eén van de ESC Grand Debates behandelde of aspirine wel of niet voor primaire of secundaire preventie moet worden ingezet. Ja, er is veel bewijs, maar hoe valide is dat bewijs? Lees een indruk van dit Grand Debate.

Positioning of the topic - Coronary artery disease: the aspirin story

Prof. Carlo Patrono (Rome, Italy)

Een lang traject van experimenteel onderzoek ging vooraf aan het begrip van het mechanisme tussen COX acetylatie door acetylzuur en remming van plaatjesfunctie. Aspirine leidt tot prostaglandinen intermediaire, welke de voorlopers van tromboxaan zijn. Plaatjesactivatie treedt op na stimulatie van de TP receptor op het plaatjesmembraan door tromboxaan A2, vergelijkbaar met de actie van ADP op de P2Y12 receptor. Deze twee versterkende loops zijn niet overtollig (redundant), hetgeen verklaart waarom het ingrijpen op verschillende receptoren met verschillende middelen tegelijk een toegevoegd voordeel kan opleveren.

Een grote post-MI studie werd gepubliceerd in 1980: de resultaten lieten zien dat 1 gram aspirine per dag de sterftefrequentie niet significant veranderde ten opzichte van placebo. In hetzelfde jaar publiceerde Patrono’s groep een artikel over een gevoeligere en meer specifieke methode om de plaatjesremmende effecten van aspirine te meten. Dit gaf aanleiding tot het testen van een lagere dosering aspirine. 30 mg/dag aspirine leidde tot selectieve cumulatieve remming van plaatjes TXA2 binnen 7 dagen (waarvan nu bekend is dat het een effect is van plaatjes COX1 activiteit), terwijl de nierproductie van prostcycline gespaard wordt (als gevolg van continue expressie van COX2 in de nieren). Een andere studie vond dat doseringen in range tussen 650 en 1300 ideaal waren voor anti-inflammatoire en pijnstillende eigenschappen en hiermee een maximum aan remming van prostacycline biosynthese, een belangrijke plaatjesremmende component, wordt bereikt.

ISIS-2 was een landmarkstudie die in 1988 werd gepubliceerd en die de effectiviteit en veiligheid van trombolyse, antiplaatjestherapie met aspirine, of beide, testte door patiënten met een acuut myocardinfarct binnen 24 uur te beginnen te behandelen. Beide behandelingen apart waren ongeveer even effectief, en de twee samen verminderde vasculaire mortaliteit met 40% ten opzichte van een dubbele placebo. Volgens Patrono toonde ISIS-2 drie belangrijke concepten aan, namelijk dat coronaire atherotrombose een dynamisch proces is, dat de tromboxaan-gemedieerde versterkende loop hierin belangrijk is en ten derde, dat aspirine een levensreddende middel is.

In 1990 werden de resultaten van de RISC studie gepubliceerd, waarin lage dosering aspirine (75 mg per dag) in NSTEMI een opvallend voordeel gaf in het verminderen van MI en sterfte in de eerste 3 maanden en het eerste jaar (in aanvulling op IV heparine). In totaal waren er ten minste vier placebo-gecontroleerde studies die doseringen van 75 mg tot 1300 mg per dag evalueerden, en die een duidelijk CV voordeel lieten zien van plaatjesremmende profylaxe onafhankelijk van de gebruikte dosering.

Patrono wees er wel op dat deze resultaten in de context van studies uitgevoerd in de jaren ’80 moeten worden geplaatst: dit waren onafhankelijke studies met publieke funding, maar relatief klein, alleen wel met een relatief hoge event rate. De placebo-arm in die tijd was een echte placebo-arm, omdat er geen andere effectieve antiplaatjestherapieën voorhanden waren. De kwaliteit van de studie-opzet was volgens de vereisten voor FDA goedkeuring in die tijd.

In een NEJM editorial in 1994 schreef Patrono dat ‘de aanbeveling van een enkele dosering van 200 tot 300 mg gevolgd door een dagelijkse dosering van 75 tot 100 mg is gebaseerd op bevindingen dat deze dosering klinisch even effectief is als hogere doseringen en veiliger is dan hogere doseringen.” Dit concept werd versterkt door de Antithrombotic Trialists’s Collaboration die concludeerde dat er een verzadigbaar klinisch voordeel is van aspirine bij een lage dosering. Dus concludeerde Patrono dat een te verzadigen en onomkeerbare acetylatie van COX-1 verantwoordelijk is voor complete onderdrukking van tromboxaanproductie, hetgeen de maximale daling verklaart van vasculaire die wordt gezien bij lage-dosering aspirine. Hij beschouwt dit als een opmerkelijk succesverhaal van ontwikkeling van een nieuw medicijn met name geleid door de medisch wetenschappelijke gemeenschap, gestuurd door mechanistische inzichten in hoe aspirine werkt om plaatjesfunctie te remmen, van adequate klinische farmacologie van het gewenste effect, en uiteindelijk een groot aantal onafhankelijke studies in meer dan 250000 deelnemers die het hele spectrum beslaan van gezonde deelnemers tot acuut coronair syndroom, resulterend in een database van effectiviteit- en veiligheidsdata die ongeëvenaard is door andere antitrombotische middelen.

Aspirin for life - PRO

Deepak Bhatt (Boston, MA, USA)

Atherotrombose is de ongezonde koppeling tussen atherosclerose en trombose, wat de coronaire, cerebrale en perifere arteriën kan aantasten en zich klinisch kan manifesteren of asymptomatisch aanwezig kan zijn. Atherosclerose kan verschillende vaatbedden aandoen; ongeveer 15% van de patiënten heeft polyvasculaire ziekte. Plaatjes heeft een belangrijke rol in het voorkomen van trombusvorming in reactie op vasculaire schade, waaruit de rol volgt van antiplaatjestherapie in het voorkomen van plaatjesactivatie upstream, en plaatjesaggregatie downstream.

Er bestaan allerlei plaatjesremmende strategieën. Bhatt wees erop dat de data voor ‘bescheiden aspirine’ extreem robuust zijn. Met betrekking tot het verminderen van CV sterfte, MI en stroke, werd geen verschil gezien tussen lagere en medium doseringen. Het verschil tussen de doseringen zit in de frequentie van gastrointestinale bloedingen, en in het algemeen lijkt de lagere dosering daarom de beste strategie voor chronische therapie.

Van clopidogrel is in de CAPRIE trial aangetoond dat het effectiever is dan aspirine in het verminderen van de event rate en de frequentie van rehospitalisatie in patiënten met recente ischemische stroke, MI of symptomatische PAD. Antiplaatjestherapie wordt gebruikt in hoger risicopatiënten, maar richtlijnen bevelen nog steeds aspirine aan (voor onbepaalde tijd geven, IA aanbeveling) in patiënten met stabiele ischemische ziekte, en clopidogrel wordt alleen genoemd in tweede instantie (IB aanbeveling), als aspirine gecontra-indiceerd is in deze patiënten.

Bhatt merkte op dat aspirine voor primaire preventie wat controversiëler is. De Physicians’ Health Study en de Women’s Health Study lieten CV risicoreductie zien met aspirine, ten opzichte van placebo, maar het moet worden opgemerkt dat gelijktijdige behandelingen mogelijk zijn veranderd sinds deze data werden verzameld. In de Women’s Health studie verlaagde aspirine met name het aantal ischemische events. Een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies liet een algemene daling van MI in mannen, maar niet vrouwen zien, dus sekse werd gezien als mogelijke effectmodificator.

Wanneer antiplaatjestherapie gebruikt wordt, beveelt ACC/AHA consensusguidance aan om GI bloedingsrisico in te schatten. Als een patiënten een hoog risico hierop heeft, is aanvullende behandeling met een protonpomp-remmer geïndiceerd. Dit geldt mogelijk ook voor aspirine monotherapie.

Terug naar secundaire preventie: in diabetespatiënten wordt plaatjesremmende therapie sterk aangeraden om het risico op vasculaire events te verminderen; hierover is geen discussie. Maar, er is wel iets aan de hand met plaatjesfunctie in diabetici; plaatjesaggregatie is hoger op aspirinetherapie in patiënten met diabetes dan in niet-diabetici. Tweemaal daags doseren is mogelijk handig, met als biologische rationale dat het beenmerg plaatjes in de bloedstroom afgeeft volgens een circadiaan ritme. Er is gepostuleerd dat aspirineresistentie optreedt, maar Bhatt denkt dat dit effect overschat wordt. Hij verwacht dat problematische therapietrouw hier ook een rol kan spelen. Inderdaad lieten data van het REACH register dat conventionele behandelingen, inclusief plaatjesremming en lipidenverlagende therapie, consistent te weinig gebruikt worden in allerlei patiëntgroepen.

De ‘aspiringuide’ applicatie is ontwikkeld door onderzoekers van Brigham and Women’s Hospital in Boston, MA en is bedoeld om te helpen bij de beslissing of een persoon wel of geen kandidaat is om lage dosering aspirine te nemen voor primaire preventie, door de voordelen van het voorkomen van atherosclerotische CVD af te wegen tegen de risico’s van (GI) bloedingen. Deze app volgt een praktisch algoritme dat de gemeenschappelijke besluitvorming kan faciliteren.

In dit debat moesten de data van de COMPASS trial, ook gepresenteerd tijdens het ESC congres in Barcelona, ook zeker genoemd worden. De COMPASS trial vergeleek rivaroxaban plus aspirine, met aspirine alleen en liet een duidelijke risicodaling zien in het samengestelde eindpunt van CV sterfte, stroke en MI met combinatietherapie ten opzichte van aspirine monotherapie. Interessant voor dit debat is dat de arm met rivaroxaban-behandeling alleen niet beter was dan de aspirine-arm: ‘bescheiden aspirine houdt zich staande’. Ten aanzien van bloedingen deed aspirine het beter dan rivaroxaban.

Dan nog een opmerking over aspirine en kankerrisico: aspirine lijkt geen effect te hebben op niet-GI kankers, inclusief borstkanker, vergevorderde prostaat en longkanker, maar het vermindert mogelijk wel GI kanker, inclusief colorectum en mogelijk gastro-oesofagale kanker.

Bhatt beëindigde zijn verhaal daarom door op te merken dat aspirine sterk geïndiceerd is voor secundaire preventie (en iedereen weet dat) en aspirine is een essentieel onderdeel van DAPT. Hji voegde toe dat we nu leren dat het een essentieel onderdeel is van de winnende arm van COMPASS. In primaire preventie kan het gebruikt worden in selecte patiëntengroepen, in diegenen met hoog ischemisch risico met een laag bloedingsrisico. Er lopen studies om te onderzoeken wie deze patiënten zijn, en risicocalculatoren kunnen hiervoor worden ingezet.

Bhatt was overtuigd: aspirine is effectief, goedkoop en bekend: dus aspirine blijft!

Aspirin for life – CON

Marco Valgimigli (Bern, Switzerland)

Valgimigli was minder op zijn gemak met de stelling die hij moest verdedigen, en hij startte met een verontschuldiging aan Carlo Patrono, die hij de vader van aspirine noemde, over de komende onmogelijke missie. Hij vergeleek dit debat met het gevecht tussen David en Goliath, waarbij Goliath aspirine voorstelt, en hijzelf David met 5 stenen. Valgimigli gebruikte de vijf stenen om het publiek erop te wijzen dat we minder weten dan we denken te weten over aspirine.

Ten eerste: er is geen bewijs ten gunste van levenslang aspirine geven; slechts enkele studies naar aspirine hebben een behandelduur gehad van langer dan een jaar. Belangrijk is dat veel van deze studies 30 tot 50 jaar geleden werden uitgevoerd. Ten aanzien van meta-analyses merkte hij op dat wat je erin stopt, er ook weer uit komt. In een meta-analyse op individuele patiëntdata uit gerandomiseerde studies, werd weinig verschil gezien tussen de relatieve risicodalingen van aspirine als primaire of secundaire preventie van ernstige coronaire events; het verschil ligt in het jaarlijkse absolute verschil. Maar, over het algemeen zijn de data beperkt. Met name het feit dat het merendeel van de studies naar aspirine patiënten jonger dan 60 includeerde is opvallend. Bovendien includeerden maar weinig studies informatie over bloedingen; de focus lag op ischemische events.

Een uitzondering op de korte-duur-studies was de Oxford vasculaire studie, met 10 jaar follow-up. 50% van de patiënten was ten minste 75 jaar oud. Bloedingsrisico nam toe met de leeftijd, waarbij de oudste groep (>85) een jaarlijkse bloedingsfrequentie van tot wel 7% liet zien. Daarom ‘kun je met recht zeggen dat het bloedingsrisico geassocieerd met lange termijn aspirinegebruik sterk onderschat is in aspirinestudies’, zei Valgimigli. Hoe zit het dan met schattingen voor het ischemisch voordeel van aspirine in beschikbare studies? Waarschijnlijk zijn ze betrouwbaarder dan die voor bloedingen, maar het moet worden opgemerkt dat de gelijktijdige medicatie van toen nu volledig uit de tijd is. Er werd bijvoorbeeld geen revascularisatie gedaan, en er werd niet gerapporteerd dat, of slechts een laag percentage werd behandeld met bètablokkers. Valgimigli kan niet geloven dat het voordeel van aspirine nu hetzelfde is, gezien het huidige management. Sterfte door alle oorzaken en ischemische event rates waren toen veel hoger, wat natuurlijk de number needed to treat beïnvloedt.

Bovendien waren de standaarden voor het opzetten, uitvoeren, analyseren en rapporteren van studies heel anders. Als voorbeeld liet Valgimigli resultaten zien van de Canadian Multicentre Trial on Aspirin in onstabiele angina. In die tijd werd geconcludeerd dat de resultaten sterk bewijs leverden voor een gunstig effect van aspirine in deze patiënten. Het toepassen van het intention-to-treat protocol op deze bevinden zou maken dat het niet langer significant is (P=0.07). Volgens de huidige standaarden zou deze studie negatief worden bevonden. Dit gebeurde immers met de SOCRATES studie, waarin een P voor superioriteit van 0.07 leidde tot de conclusie dat dit een negatieve studie was, ondanks dat alle aantallen numeriek ten gunste waren van aspirine. Valgimigli stelde dat deze studie vroeger als heel positief zou zijn ontvangen.

In de CAPRIE trial liet clopidogrel een klein voordeel zien ten opzichte van aspirine, zonder een verschil in veiligheid. Toentertijd was aspirine veel goedkoper, maar dat is niet langer het geval. Waarom zouden we dan nu niet clopidogrel gebruiken, als het beter is?, vroeg Valgimigli zich hardop af. En in de MATCH studie, leidde toevoeging van aspirine aan clopidogrel tot meer intracraniële ën ernstige bloedingen in patiënten met recente stroke of TIA, ten opzichte van clopidogrel of placebo. De WOEST studie liet zelfs een mortaliteitsvoordeel zien wanneer aspirine achterwege werd gelaten. Het weglaten van aspirine is inmiddels een klasse II-aanbeveling, nu ook bevestigd door de reDUAL-PCI, waarin niet toevoegen van aspirine bloedingscomplicaties verminderde zonder het aantal events te verhogen. Valgimigli refereerde in zijn verdediging ook aan de COMPASS studie; wanneer je kijkt naar de Kaplan-Meier curve van aspirine vs. Rivaroxaban, valt op dat ze uit elkaar gaan lopen vanaf 1.5 jaar. Vanaf dat moment gaat de curve van rivaroxaban monotherapie dichterbij de curve van rivaroxaban plus aspirine lopen. Dus studie werd vroegtijdig gestopt, dus je kunt je afvragen wat gebeurd zou zijn met de resultaten als er langere follow-up was geweest?

Er zijn dus voldoende redenen voor Valgimigli om te concluderen dat de waarde van aspirine in termen van risico’s en voordelen in de huidige praktijk nog onduidelijk blijven. De bloedingsrisico’s zijn onderschat als gevolg van de inclusie van relatief jonge patiënten en een bevestigende bias, die werd gerechtvaardigd door een gebrek aan bewustzijn over het belang van bloedingen als uitkomst. Bovendien is het gebrek aan werkelijk langetermijnstudies een probleem. Het effect op ischemie is aan de andere misschien overschat, als gevolg van gebrek aan goed gelijktijdig CAD management, heel hoge event rates die leiden tot onrealistisch lage numbers-needed-to-treat, en als gevolg van een gebrek aan een goede controlebehandeling destijds.

Aspirin for life - Rebuttal PRO

Deepak Bhatt (Boston, MA, USA)

Bhatt zei dat hij niet overtuigd was van het voorgestelde effect van het vroegtijdig stoppen van de COMPASS trial: ‘je hebt geen RCT nodig voor iedere vraag.’ Hij merkte ook op dat Valgimigli een klassieke fout maakte door te zeggen dat generieke clopidogrel even goedkoop is al aspirine. In een wereldwijd perspectief, denkend in termen van publieke gezondheidszorg, in termen van kosteneffectiviteit: aspirine kan niet verslagen worden. Artsen en patiënten kennen aspirine erg goed en dat moet ook meegewogen worden: patiënten willen het slikken.

Bovendien: het is veilig. Het toevoegen van een PPI maakt het zelfs nog veiliger. Dit zal iets toevoegen aan de kosten, maar diverse generieke versies zijn beschikbaar. Als indicatie van de effectiviteit liet Bhatt een lijst van klinische scenario’s zien; als monotherapie voor secundaire en primaire preventie, als onderdeel van DAPT bij stents, ACS, post-MI, en in het COMPASS regime voor stabiele CAD en PAD. Hij concludeerde ‘wat de toekomst ook brengt, aspirine zal een onderdeel vormen van trombocardiologie’.

Aspirin for life - Rebuttal CON

Marco Valgimigli (Bern, Switzerland)

Valgimigli gaf toe dat hij er geen moeite mee had om het debat te verliezen. Hij was het eens met Bhatt dat aspirine waarschijnlijk nog wel even zal blijven. Maar, hij wilde eraan toevoegen dat we niet door kunnen gaan met nog meer antitrombotica op statines te stapelen, omdat we dan nooit zullen kunnen begrijpen wat de echte onafhankelijke waarde is, zowel ten aanzien van risico’s als van de voordelen. Gelukkig zijn er relevante studies gaande, dus er komen meer data aan. We moeten onze ogen wijd open houden. Op basis van de nieuwe resultaten, zou dit debat opnieuw gevoerd moeten worden.

Aspirin for life - Chairperson conclusion

Prof. Eugene Braunwald (Boston, MA, USA)

Professor Braunwald begon met het tonen van een tijdslijn waarop de ontdekking van aspirine geplaatst was bij 1897: ‘het is al langer in gebruik dan mijn leven lang is,’ merkte hij op. Wilgenbast werd al in 1763 gebruikt om koorts te behandelen. Het duurde tot 1967 voordat de plaatjesremmende functie werd ontdekt.

Hij liet een complexe cartoon zien met vijf pijlen die aangeven waar aspirine ingrijpt op endotheelfunctie, met sommige tegengestelde effecten. Aspirine is gemakkelijk in te nemen, en je kunt er uiteenlopende effecten mee bereiken.

Diabetes kwam ook ter sprake: dit is relevant omdat een groot deel van de populatie nu diabeet is, en dit zal alleen maar toenemen. De 2017 aanbevelingen van de American Diabetes Association, volgens Braunwald ‘een zeer conservatieve groep’ zegt dat aspirine voor secundaire preventie moet worden gebruik en het is te overwegen voor primaire preventie (dit komt overeen met een 2A aanbeveling) bij verhoogd CV risico. De richtlijn zegt dat het niet moet worden overwogen voor primaire preventie in volwassenen met diabetes met een laag atherosclerotisch CVD risico.

Hij wees erop dat we nu betere methoden hebben om risico te bepalen, bijvoorbeeld calciumtesten, waar ziekte mee aangetoond wordt. Dit werpt de vraag op of handelen naar aanleiding van calciumtesten hoort bij primaire of secundaire preventie. Braunwald ziet het als 1,5e preventie.

In zijn laatste slide verwees hij naar een andere conservatieve groep; de US Preventive Services task Force, in relatie tot kanker. Zij concludeerden dat 20-jarige kankersterfte lager was in patiënten die op aspirine waren gezet, met RR: 0.67 en een P-waarde ‘out of sight’. Dit werd onderzocht in een lang tijdsbestek, waarbij de daling van kankersterfte duidelijk werd 10-19 jaar na starten met aspirine.

Braunwald beëindigde zijn overpeinzingen door te zeggen dat hij het met beide sprekers eens was. Dr. Bhatt baseerde zijn presentie op het nu beschikbare bewijs, en Braunwald denkt dat de getoonde huidige richtlijnen gevolgd moeten worden. Aan de andere kant is hij het eens met wat Valgimigli opbracht, namelijk dat alles bevraagd moet kunnen worden. We hebben het vaak bij het verkeerde eind gehad in de geneeskunde. Dus moeten we sceptisch blijven; het idee om een open geest te behouden is erg belangrijk. Herinterpretatie van oude data moet verwelkomd worden. En inderdaad; ten aanzien van het niet meer gebruiken van aspirine zijn belangrijke data van nog lopende trials op komst.

DISCUSSIE met het publiek

Voordat vragen uit het publiek werden behandeld, vroeg de moderator aan Bhatt of hij het een voldoende argument vond dat aspirine goedkoop en bekend is. Bhatt antwoordde dat nee, dat was niet genoeg, maar dat hij dat zei op basis van de huidige beschikbare data. Het is inderdaad niet altijd het beste argument, zoals de DETO2X-AMI studie, ook gepresenteerd tijdens deze ESC, aantoonde: zuurstof is goedkoop en bekend, maar het werkt niet na MI.

Patrono merkte op dat als je aspirine achterwege laat, je iets anders nodig hebt om het te vervangen. Maar er is geen data. Er zijn primaire preventiestudies met 10 jaar follow-up van aspirinegebruik. Mogelijk zijn er aanvullende niet-CV voordelen. Waar krijgen we vergelijkbare data van een alternatief dat aspirine moet vervangen?

Iemand in het publiek merkte op dat bij pogingen om antitrombotische behandeling te intensiveren, de echte vraag die gesteld moet worden is hoe het bloedingsrisico verlaagd kan worden, zodat nog meer geïntensifeerd kan worden. Dat is belangrijk dan de keuze voor de ene of de andere behandeling. Bhatt denkt dat het toevoegen van PPis de veiligheid al veel verbeterd, en dat het kan helpen bij therapietrouw. Hij voegde toe dat de COMPASS resultaten het publiek en regulerende instanties wat vertrouwen kan geven dat de bijwerkingen (zoals cognitieve effecten) geen probleem vormen. De ESC richtlijnen bevelen aan om PPIs vrijelijk te gebruiken (want studies laten de effectiviteit zien en diegenen met een hoog risico op GI bloedingen werden geëxcludeerd).

In de discussie werd ook opgemerkt dat P2Y12 remmer monotherapie niet voldoende is om plaatjesreactiviteit laat te houden. Plaatjes tromboxaanactiviteit is nog redelijk intact na behandeling met P2Y12 remming. Toevoegen van aspirine is daarom nodig om de tromboxaanactiviteit laag te houden. Braunwald voegde toe dat er veel receptoren (ongeveer 50) zijn waarop therapie gericht kan worden om plaatjesfunctie te remmen. We kunnen twee tegelijk blokkeren, maar niet teveel, gezien het risico op grote bloedingen.