Factor Xa-remmer vertoont gebrek aan werkzaamheid met toename in bloedingen bij patiënten met embolische beroertes van onbepaalde oorzaak

Introductie en methoden

Embolische beroertes van onbepaalde herkomst zijn niet-lacunair, en worden niet veroorzaakt door een proximale arteriële stenose, noch door een erkende cardioembolische oorzaak, zoals atriumfibrilleren (AF) of linkerventrikeltrombus, en zij vertegenwoordigen ongeveer 20% van alle ischemische beroertes [ 1-3]. Rivaroxaban, een directe factor Xa-remmer, wordt aanbevolen voor de preventie van een beroerte bij patiënten met AF, maar het is niet bekend of het effectief is voor de preventie van recidiverende beroerte bij patiënten met embolische beroertes van onbepaalde oorzaak.

In de NAVIGATE ESUS (New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial versus ASA to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source) studie [4,5], werd de werkzaamheid en veiligheid van rivaroxaban voor de preventie van recidiverende beroerte bij patiënten met recente embolische beroerte van onbepaalde oorzaak geëvalueerd.

In de gerandomiseerde, fase 3 NAVIGATE ESUS trial werden patiënten die in aanmerkingen kwamen ingedeeld om rivaroxaban 15 mg plus placebo of aspirine 100 mg plus placebo te ontvangen in een 1:1 verhouding. Patiënten kwamen in aanmerking voor de studie als ze:

• een geschiedenis van classificerende beroerte tussen 7 dagen en 6 maanden voorafgaand aan de screening hadden
• ouder waren dan 49 jaar toen ze de classificerende beroerte ondergingen
• tussen de 50 en 59 jaar waren op het moment van de beroerte, moesten ze minstens één extra vasculaire risicofactor hebben: hypertensie, diabetes, eerdere ischemische beroerte, actieve tabak roken, hartfalen

Een classificerende beroerte moest aan de volgende criteria voldoen:

• niet-lacunair
• niet veroorzaakt door intracraniële vaatatherosclerose met een stenose ≥50%
• geen risicofactoren voor een cardiale oorzaak van embolie (AF, linkerventrikeltrombus, mechanische prothetische hartklep of ernstige mitralisstenose)
• geen andere identificeerbare oorzaak van een beroerte

De National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score werd gebruikt om de ernst van de beroerte bij baseline te beoordelen. De primaire uitkomst van de werkzaamheid was de tijd tot event van eerste ischemische, hemorragische of ongedefinieerde recidiverende beroerte of systemische embolie. De primaire veiligheidsuitkomst was grote bloeding volgens de International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) criteria.

Belangrijkste resultaten

• De studie werd vroegtijdig stopgezet vanwege overmatig bloedingen en het ontbreken van een startend voordeel met betrekking tot een vermindering van de beroerte in de rivaroxaban-groep. De mediane follow-up tot het stoppen van de trial was 11 maanden (QR: 5-17 maanden).
• 7213 deelnemers werden opgenomen in de studie, met een mediane tijd tussen de kwalificerende beroerte en randomisatie van 37 dagen (IQ: 14-88) en met een mediane NIHSS-score van 1 (IQ: 0-2).
• Het primaire uitkomstpercentage voor de werkzaamheid was 5.1%/jaar in de rivaroxaban-groep en 4.8%/jaar in de aspirinegroep (HR: 1.07; 95% CI: 0.87-1.33; P=0.52).
• De meeste events waren ischemische beroertes (95%), met vergelijkbare percentages in beide groepen (HR: 1.01; 95% CI: 0.81-1.26).
• In de rivaroxaban-groep werden 13 hemorrhagische beroertes waargenomen, vergeleken met 2 in de aspirinegroep.
• De jaarlijkse mate van grote bloedingen was 1.8% in de rivaroxabangroep en 0.7% in de aspirinegroep (HR: 2.72; 95% CI: 1.68-4.39; P<0.001).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op N Engl J Med