Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

GRAND DEBATE I Geneesmiddelen of interventies: coronaire revascularisatie in stabiel ischemisch HF

ESC Heart Failure 2018 - Wenen

Twee jaar geleden werd het eerste Grand Debate gehouden en de organisatoren zijn enthousiast om het een traditie te noemen en het voort te zetten. Voorzitters Eugene Braunwald (Boston, VS) en Frank Ruschitzka (Zürich, CH) spraken hun hoop uit voor een echte strijd tussen meningen, als een middel om meer over het vakgebied te leren. Door het nemen van extreme posities, tonen de debaters verschillende manieren waarop de gegevens kunnen worden bekeken en soms verkeerd worden geïnterpreteerd. Debatten als deze kunnen helpen om de gegevens kritisch te bekijken.

Om het onderwerp te positioneren, ging Eugene Braunwald terug in de tijd en herinnerde hij zich een publicatie uit 1982 waarin hij en Robert Kloner over het 'stunned myocard' schreven, verwijzend naar verstoorde structurele, metabolische en functionele eigenschappen van reversibel beschadigd myocard dat dagen kan duren, die optreedt na korte periodes van niet-dodelijke ischemie. Ze schreven ook dat wanneer ‘stunning’ van het myocard herhaaldelijk voorkomt, het een chronische post-ischemische linkerventrikel (LV) dysfunctie kan vertonen, die zich kan ontwikkelen tot ischemische cardiomyopathie. De vraag rees of chronische LV dysfunctie kon worden verbeterd door verbetering van myocardperfusie. Toevallig of niet, dat is ook het doel van deze discussie. Veel mensen bestudeerden destijds de levensvatbaarheid van het myocard. Inderdaad toonde een studie (Allman, JACC 2002) aan dat als het myocard nog steeds levensvatbaar is, revascularisatie de overleving verbeterde, terwijl als het niet levensvatbaar was, de interventie niet de overleving beïnvloedde. Een latere studie door Bonow (NEJM 2011) toonde ook een verband aan tussen levensvatbaar myocard en een betere overleving, maar na correctie voor andere baselinevariabelen was het waargenomen effect niet langer significant. Dus, concludeerde Braunwald de introductie, we hebben nog veel te leren.

John Cleland (Glasgow, VK) verdedigde de PRO-positie op de stelling Coronaire revascularisatie biedt geen zinvol klinisch voordeel ten opzichte van optimale medische therapie (OMT) bij patiënten met stabiel ischemisch HF. Om het publiek ervan te overtuigen dat deze interventie geen voordeel oplevert, liet hij eerst zien dat in ongeveer de helft van de patiënten met ischemische hartaandoeningen met een eerder myocardinfarct (MI), MI stil is. Het is dus belangrijk om risico's en voordelen van revascularisatie af te wegen. Mogelijke voordelen omvatten het verlichten van angina, het verbeteren van HF symptomen en LV functie, het voorkomen van ACS/angina en het verlengen van de levensduur. Revascularisatie kan echter ook leiden tot procedurele sterfgevallen en myocardschade, of de procedure kan zinloos zijn. Revascularisatie is beschreven als een 'gecontroleerde' MI, met aanzienlijke infarctgroottes en myocardiale littekens als gevolg van revascularisatie.

Verlicht het echter de angina? Statistisch significante verbeteringen zijn aangetoond met CABG, in vergelijking zonder CABG, maar is dit klinisch relevant? Daarover is Cleland niet zo zeker. Helaas, gebrek aan ischemie en ook de levensvatbaarheid van het myocard bleken geen indicatoren voor groter voordeel van revascularisatie te zijn. En symptomen, zijn die verminderd door revascularisatie? Er is enige verbetering beschreven, maar dit was in een niet-geblindeerde studie (Stewart, Open Heart, 2018). Bovendien was het verschil tussen CABG plus OMT, en OMT bescheiden. Er werd niet veel effect op de looptest van 6 minuten waargenomen, hoewel het leek dat in een Hispanic, Latino en niet-witte subgroep een groter effect werd gezien.

Met betrekking tot functionele effecten hebben observationele studies een verbetering van de linkerventrikelfunctie aangetoond, maar in percentages die ook met geneesmiddelen kunnen worden verkregen. En meetfouten kunnen in die setting niet worden genegeerd. In een kleine RCT, als er iets van kan worden geconcludeerd, bleek medische therapie beter dan revascularisatie (ESC Heart Failure, 2014), mogelijk als gevolg van de schade veroorzaakt door de procedure

De STICH studies suggereerden dat patiënten met medische therapie meer events ondervonden, maar wat de eventcurven niet laten zien, is dat 100 patiënten die naar OMT gerandomiseerd waren, zijn overgestapt naar CABG, wat de waargenomen verschillen kon verklaren. De STICHES studie toonde aan dat misschien op de lange termijn een bescheiden voordeel van CABG te verwachten is vergeleken met OMT, maar de HEART- en STICH-studies lieten geen voordeel zien in kortere studieduur. Interessant is dat in subgroepanalyses van STICH, patiënten in 'andere landen' meer voordeel hadden. Dit waren Indiase patiënten; zijn chirurgen in India bijzonder bekwaam?

In al deze studies werden de patiënten niet met ARNI behandeld, ja; dit kan ook een soortgelijk effect hebben. Bovendien waren de meeste sterfgevallen in de STICH studie veroorzaakt door een plotselinge dood, dus mogelijk zouden meer ICD's die sterftes hebben voorkomen. STICHES toonde een mogelijk sterftevoordeel aan in degenen onder de 55 jaar, en opnieuw was het grootste voordeel te zien bij patiënten in India.

Dus Cleland concludeerde dat revascularisatie de mortaliteit enigszins kan verminderen, op voorwaarde dat de leeftijd <55 jaar is, patiënten drievatslijden hebben, een zeer slechte LV-functie, geen apparaattherapie en dat patiënten bereid zijn om de pijn en het risico van CABG te nemen. Er is weinig effect te verwachten op de symptomen en er is geen effect op de functionele capaciteit. Alleen anekdotisch bewijs over effecten op de LV-functie is beschikbaar. Dus, zoals altijd, is meer onderzoek nodig (REVIVED-BCIS2 is aan de gang, gericht op PCI).

Eric Velazquez was uitgenodigd om de CONTRA-positie te verdedigen. Hij begon met het laten zien van een grafiek van de O'Connor-studie (Am J Cardiol 2002), waarin veel van het vroege werk van de Duke CVD Databank zichtbaar was, namelijk dat een langetermijnoverlevingsvoordeel van CABG ten opzichte van medische therapie was gezien bij patiënten met ischemische cardiomyopathie, en dit voordeel was snel zichtbaar. Het leek in het bijzonder waar voor patiënten met een lage ejectiefractie, maar dit moest nog bewezen worden.

De -ongeblindeerde- STICH studie randomiseerde patiënten naar medische therapie of richtlijngerichte medische therapie plus CABG. In de eerste 5 jaar van de follow-up werd een niet-significant verlaagd risico voor totale sterfte waargenomen (HR: 0.86, 95%CI: 0.72-1.04, P-log-rang: 0.123). Wanneer de follow-up met 5 jaar werd verlengd, werd een vergelijkbare maar statistisch significante risicovermindering waargenomen (HR: 0.84, 95%CI: 0.73-0.97, P-log-rang: 0.019). Velazquez wist niet van een andere HF studie die een absolute risicoreductie van 8% liet zien, wat klinisch en statistisch significant was. Aanzienlijk meer mensen die ook CABG ondergingen, vertoonden een significante verandering in de kwaliteit van leven, tot 36 maanden.

Er moet echter worden opgemerkt dat deze resultaten, allemaal in het voordeel van CABG, intention-to-treat-analyses waren. 55 Patiënten die gerandomiseerd naar CABG waren hebben de interventie nooit ondergaan. En 65 patiënten gerandomiseerd naar alleen OMT, ontvingen CABG. In per protocol analyses was het effect kleiner. In de geest van het debat wees Velazquez erop dat dr. Cleland co-auteur was van een artikel waarin inderdaad werd geconcludeerd dat de cross-over events de impact van CABG op de overleving verminderden, zoals blijkt uit de intention-to-treat analyses. In andere analyses van STICH vertoonden degenen zonder angina bij baseline een groter sterftevoordeel met CABG, hoewel wanneer cross-overs werden meegenomen was de risicoreductie van dezelfde grootte was in degenen met of zonder angina bij baseline. Over het algemeen werd op basis van STICH geconcludeerd dat CABG tot eerder en groter voordeel leidt bij degenen met het hoogste risico, namelijk die met drievatslijden, EF <27% of LVSVI >79 ml/m2.

Een meta-analyse van 21 studies, waaronder 16191 patiënten die CABG, PCI en OMT vergeleken (Wolff, Circ HF 2017) bevestigden het voordeel van invasieve revascularisatiestrategieën, met HR's voor CABG vs OMT van 0.66, PCI vs MED van 0.73 en CABG vs. PCI van 0.82.

Er dient ook te worden opgemerkt dat ischemische hartziekte in associatie met HF het meest sociaaleconomisch achtergestelde deel van de HF populatie treft. Dit zijn niet de eerste patiënten die op CAD worden getest en vervolgens een optimale behandeling krijgen. Er is dus een grote kans voor verbetering. In een ander artikel (Ferreira et al.), zoals Velazquez hierop wees, schreef Cleland dat het uitvoeren van coronaire angiografie geassocieerd was met verbeterde uitkomsten bij verergering van HF. Het aanpakken van coronaire hartziekte als een therapeutisch doelwit bij verslechtering van HF, zelfs zonder openlijke ACS, kan dus klinische uitkomsten verbeteren.

In conclusie, Velazquez ziet bewijs voor in het voordeel van revascularisatie van HFrEF in observationele studies en RCT's. Bovendien zijn er geen groepen geïdentificeerd in RCT-subgroepanalyses die door de procedures zijn geschaad, ook is er geen leeftijdsgrens, en er is geen vereiste voor imaging om CABG uit te voeren. Daarom pleit hij - zoals dr. Cleland wees hij herhaaldelijk hierop - voor revascularisatie bij HFrEF, op voorwaarde dat we op zoek zijn naar de juiste patiënten.

In een kort weerwoord toonde Cleland zijn verbazing dat Velazquez geen andere therapie kon bedenken die dezelfde mortaliteitswinst opleverde; hoe zit het met bètablokkers, MRA, sacubitril/valsartan en anderen? Hij wees er ook op dat Velazquez CV mortaliteit liet zien in plaats van totale mortaliteit, terwijl bij veroudering andere oorzaken een rol gaan spelen.

Zoals vaak in deze debatten, gaf Velazquez toe dat ze het over de meeste dingen eens zijn. Wat wel duidelijk is, is dat we alle beschikbare gegevens moeten gebruiken. We zouden naar deze patiënten moeten zoeken en we zouden ze moeten behandelen zoals we begrijpen dat goed is. Dit betekent dat het niet geschikt is voor elke patiënt, maar velen kunnen hiervan profiteren.