Chairpersons: Frans van de Werf (Leuven, Belgium), Deepak Bhatt (Newton, MA, USA)

Voordat het onderwerp werd geïntroduceerd, werd over twee stellingen gestemd, om een snapshot te nemen van de uitgangspositie van het publiek. De eerste was ‘voor secundaire preventie in hoog-risico stabiel coronair arterielijden (CAD) moet een lage dosering van een nieuw oraal anticoagulans (NOAC) worden toegevoegd aan aspirine’, waarop 52% ja antwoorde en 48% nee stemde. De tweede was ‘voor secundaire preventie in hoog-risico stabiel CAD moet een P2Y12 antagonist worden toegevoegd aan aspirine’. De meningen over deze stelling waren meer verdeeld met 59% stemmen voor ja en 41% voor nee.

Positioning of the topic - The concept of thrombocardiology

Eugene BRAUNWALD (Boston, MA - USA)

Professor Braunwald ziet trombine als de ‘schurk’ en het middelpunt van stolling. Het heeft drie belangrijke rollen: het veroorzaakt plaatjesaggregatie, plaatjesadhesie en het katalyseert de conversie van fibrinogeen tot fibrine. In de lange historie van studies naar atherotrombotische therapie in CAD, werden de eerste resultaten behaald met aspirine alleen; wat matige effectiviteit in acuut CAD heeft en in lichte mate bloedingen geeft.

Sinds lange tijd hebben mensen resultaten willen verbeteren ten opzichte van wat kan worden behaald met aspirine, dus werd een anticoagulans toegevoegd. De combinatie van aspirine met warfarine bleek effectiever post-ACS, maar gaf ook meer bloedingen. De les was dat combinatietherapie krachtiger is dan aspirine alleen. De CURE data lieten vervolgens vergelijkbare effectiviteit zien post-ACS, en iets minder bloedingen met duale antiplaatjestherapie (DAPT). De ATLAS ACS 2-TIMI 51 studie liet daarna een daling van 34% zien in CV sterfte wanneer 2.5 mg rivaroxaban tweemaal daags werd toegevoegd aan aspirine en clopidogrel. Een her-analyse gericht op fatale of irreversibele bloedingen liet zien dat deze behandeling met ultra-lage dosering non-vitamine K antagonist OAC resulteerde in een netto reductie van dit type events: 95 niet-bloedings CV sterftes werden voorkomen met rivaroxaban 2.5 mg vs. placebo, ten koste van 10 extra fatale bloedingen. Braunwald herhaalde de welbekende gedachte dat in de context van antistolling, voor niets de zon opgaat, maar in dit geval waren de kosten laag.

Daarna kwam de COMPASS studie, die dezelfde lage dosering rivaroxaban met of zonder aspirine evalueerde in meer dan 27000 stabiele CVD patiënten. Rivaroxaban 2.5 mg plus aspirine 100 mg liet de grootste effectiviteit zien en slechts matige bloedingen, ten opzichte van aspirine alleen. Vervolgens werd de toepasbaarheid van het COMPASS regime geëvalueerd in het grote internationale REACH register. Deze analyse doet inderdaad goede externe toepasbaarheid vermoeden, aangezien patiënten die in aanmerking zouden zijn gekomen voor deelname aan COMPASS een aanzienlijk deel representeerden van stabiele CAD/PAD patiënten die in de klinische praktijk worden gezien.

Toen was het tijd voor de opponenten om het publiek te overtuigen van hun positie ten aanzien van of antistolling wel of niet antiplaatjestherapie moet vervangen in CAD preventie.

Anticoagulation should replace antiplatelets in CAD prevention – PRO

Felicita Andreotti (Rome, Italië)

Dr. Andreotti was gevraagd om de PRO-positie te verdedigen, hetgeen ze deed na een kleine wijziging in de formulering, tot ‘Zouden anticoagulantia ten minste één antiplaatjesmiddel moeten vervangen om majeure nadelige CV events (MACE) te voorkomen?’. Ze begon haar argumentatie door op te merken dat trombine de meest krachtige plaatjesagonist is, en dat alle trombi fibrine of fibrinogeen bevatten, met of zonder plaatjes. Gescheurde-plaquetrombose wordt geïnitieerd door tissue factor-stolling en als laatste merkte ze op dat antistollings-fibrinolyse een natuurlijk vasoprotectief systeem is. Daarom stelde ze dat fibrine en antistolling mogelijk een belangrijkere rol spelen dan plaatjes.

Verhoogde stollingsactiviteit en verstoorde fibrinolyse zijn integrale aspecten van metabool syndroom, inflammatie en roken. Hemostatische voorspellers van MACE zijn met name stollings- en minder plaatjes-gerelateerd. Inderdaad is in de PLATO studie van verlengde endogene fibrinolyse aangetoond dat het CV sterfte voorspelt, door meten van ex vivo stolsel-lyse-tijd. Hoe langer het duurde, hoe slechter de prognose was. Genetische studies hebben ook gesuggereerd dat genvarianten geassocieerd met stolling, meer dan die in verband gebracht zijn met plaatjes, vatbaar maken voor arteriële trombo-embolie. Andreotti was betrokken bij een studie waarin het risico geassocieerd met een protrombine genvariant (het G20210A allel) werd geëvalueerd in aan- of afwezigheid van metabole of verworven risicofactoren. In afwezigheid van andere risicofactoren, wat de toekomst weerspiegelt volgens Andreotti omdat we steeds beter worden in bijvoorbeeld cholesterol en bloeddruk verlagen, was het risico dat werd toegeschreven aan dit allel aanzienlijk, ten opzichte van een situatie waarin andere risicofactoren aanwezig zijn.

Ze liet data zien die de hypothese ondersteunen dat antistolling relevanter is dan antiplaatjestherapie. In de Nederlandse 60+ studie was behandeling met OAC opvallend superieur aan placebo ten aanzien van overleving na myocardinfarct (MI)(92.4% vs. 86.6% na 700 dagen follow-up). Een andere studie die DAPT evalueerde in vergelijking met OAC plus een enkel antiplaatjesmiddel (SAP), toonde voordeel van DAPT aan, alleen vroeg (<30 dagen) na percutane coronaire interventie (PCI). Deze data werden 20 jaar geleden al gepubliceerd.

Al dit bewijs dat beschikbaar was in het pre-COMPASS-tijdperk is overwogen voor het opstellen van de 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization, die tijdens dit ESC congres werden gepubliceerd. Ze bevelen SAP aan op de lange termijn, en DAPT voor 6 maanden na stabiele PCI en voor 12 maanden na ACS, beide met IA aanbeveling. Aanvullende aanbevelingen adviseren om DAPT langer dan 12 maanden in diegenen met een laag bloedingsrisico (IIb A) en voor 1-3 maanden stabiele patiënten met een hoog bloedingsrisico (IIB C – IIa A). Dus, de sterkste aanbeveling is lange-termijn SAPT en korte-termijn DAPT.

De COMPASS-resultaten veranderen die situatie nu. Andreotti wierp nu de vraag op ‘zou antistolling met SAP DAPT vervangen om MACE te voorkomen in stabiele CAD of post-MI?’. De antwoord op de vraag zoals hier is geformuleerd is nee, omdat er geen data over bestaat. Het moet worden opgemerkt dat in COMPASS sommige patiënten zelfs asymptomatisch waren. PEGASUS-TIMI 54, die ticagrelor 60 mg bid plus aspirine vergeleek met aspirine, includeerde een populatie met hoger risico na acuut MI. In deze studie was de absolute daling van het primaire eindpunt door toevoeging van ticagrelor aan aspirine laag. COMPASS behaalde zelfs een daling van algemene sterfte, maar ten koste van een grotere stijging in bloedingen. Er is geen head-to-head-vergelijking gedaan, maar de resultaten lijken gunstig uit te pakken voor strategieën met antistolling.

De volgende vraag die Andreotti stelde was ‘zou lage-dosering antistolling een antiplaatjesmiddel moeten vervangen of hieraan worden toegevoegd in hoog-risico-individuen of patiënten?’ In dit verband is het interessant te kijken naar de niet zo bekende Thrombosis Prevention Trial. Deze studie toonde een opvallend effect van antistolling met warfarine op sterfte, in primaire preventie van hoog-risico mannen. Dit roept de vraag op of de COMPASS-regime ook overwogen moet worden voor primaire preventie.

Om deze vraag te beantwoorden, moeten belangrijke ontwikkelingen in de tijd beschouwd worden. Ten eerste is de beheersing van traditionele risicofactoren verbeterd in de loop van de tijd, wat ruimte kan geven aan een toenemende staat van aangeboren hypercoagulabiliteit met verstoorde fibrinolyse. Zoals Andreotti in het begin van haar verhaal aangaf, is dit een risicofactor voor MACE. Bovendien noemde zij dat de steeds ouder wordende bevolking wereldwijd risico loopt om atriumfibrilleren, veneuze trombo-embolie en atherotrombotische beroerte te ontwikkelen, dus zij kunnen extra voordeel behalen met antistolling.

Samenvattend stelde Andreoitti, ter verdediging van vervanging van antiplaatjes door antistollnig, dat het targeten van stolling om MACE te voorkomen een rationele basis heeft, dat lage-dosering antistolling bovenop SAP gunstig is in een COMPASS-achtige populatie, en dat lage-dosering antistolling, met of zonder antiplaatjestherapie, een rol zou kunnen spelen in primaire en post-ACS preventie van MACE. Toch blijft een head-to-head-vergelijking nodig van lage-dosering antistolling plus SAP vs. SAP (vs. niets?) voor primaire preventie in mensen die waarschijnlijk een hoog risico op MACE hebben.

Anticoagulation should replace antiplatelets in CAD prevention – CON

Jean-Philippe Collet (Parijs, Frankrijk)

Om het tegenovergestelde standpunt te verdedigen, begon dr. Collet met een tijdlijn van studies in dit veld, die uiteenlopende antistollings- en antiplaatjesstrategieën evalueerden. Meer dan 30 jaar geleden, werd OAC uit de geëvalueerde regimes te nemen, maar nu is het weer onderwerp van discussie om antistolling terug te laten komen in behandeling.

In stabiele CAD is behandeling met SAP gebruikelijk; zowel de Europese als de Amerikaanse richtlijnen bevelen monotherapie met aspirine aan in deze situatie. In de 2017 ESC Focused Update on DAPT in Coronary Artery Disease wordt DAPT aanbevolen gedurende 6 maanden na PCI in stabiele CAD en voor 12 maanden na PCI na ACS, na CABG in geval van ACS, en bij medische behandeling alleen, maar na een ACS. Deze aanbevelingen zijn van toepassing in afwezigheid van een hoog bloedingsrisico; als het bloedingsrisico hoog is, wordt DAPT voor een kortere periode aanbevolen. In al deze situaties zonder een hoog bloedingsrisico, kan DAPT worden verlengt na 12 maanden (IIb).

De meeste patiënten stabiliseren na een jaar. Daarom werd DAPT langer dan een jaar na ACS geëvalueerd. In gemiddeld 31 maanden, gaf DAPT uiteenlopende CV voordelen, waaronder in het risico op MACE, CV sterfte, MI, beroerte en stenttrombose. Maar dit is geen erg lange periode, stelde Collet, als je 10 jaar lang zou kijken, zou waarschijnlijk meer voordeel worden gezien. Het effect op colonkanker is ook nog relevant in deze context.

Veiligheid van de behandelstrategieën moet ook worden overwogen. Collet toonde data van de ATLAS ACS-2-TIMI studie, waarin rivaroxaban 2.5 mg en 5.0 mg werden vergeleken met placebo. Patiënten met eerdere beroertes werden uitgesloten. Intracraniële bloeding (ICH) werd vaker gezien met rivaroxaban dan met placebo (placebo: 0.2% per 2 jaar, rivaroxaban 2.5 mg: 0.4% per 2 jaar en 5 mg: 0.7% per 2 jaar, rivaroxaban vs. placebo: P=0.009). Er werden echter geen statistisch significante verschillen gezien tussen rivaroxaban en placebo in het optreden van fatale bloedingsevents (0.2%, 0.1% en 0.4% voor respectievelijk placebo, 2.5 mg en 5 mg) of fataal ICH (0.1%, 0.1% en 0.2%). Er was geen onafhankelijke indicatie van wie risico loopt een beroerte te krijgen.

Collet illustreerde zijn positie met een casus, die in aanmerking zou zijn gekomen voor de COMPASS studie. De 38-jarige man had anterieure NSTEMI, met twee aangedane vaten en risicofactoren. De vraag is of toevoegen van een factor Xa-remmer hier gepast is. Hij zou het waarschijnlijk niet doen, omdat er geen labelling voor deze situatie is, omdat het niet vergoed wordt, en omdat het een onvoorspelbaar risico geeft op ICH. Bovendien zijn er geaccepteerde alternatieven met minder veiligheidsrisico’s. Maar hoe zit het een jaar later? Het risico op ischemische events is hoog, maar de patiënt is asymptomatisch en heeft geen ischemie/MI-litteken. Bij een stemming koos de meerderheid van het publiek ‘switchen van P2Y12-remmer naar lage dosering factor Xa-remmer’, en minder stemmen gingen naar de andere opties, te weten P2Y12-remmer stoppen, hetzelfde DAPT regime behouden en de-escalatie van prasugrel naar clopidogrel. Collet zou ook switchen.

Eerder zijn veiligheidsevents gerelateerd aan therapietrouw en logistieke zaken geassocieerd met vitamine K-antagonist-therapie, zoals gesuggereerd werd door de WARIS-2 studie, waarin episoden van majeure, niet-fatale bloeding frequenter waren in diegenen die werden behandeld met warfarine plus aspirine, ten opzichte van aspirine. De COMPASS-resultaten lieten geen significante daling van stroke, MI en CV sterfte zien met rivaroxaban alleen ten opzichte van aspirine. Dus, effectiviteit ten aanzien van het ischemische eindpunt met anti-factor Xa is niet aangetoond, terwijl een significante stijging van ICH werd gezien. Bovendien ziet Collet een trend richting meer fatale bloedingen.

Collets merkt ook enkele uitstaande zaken op ten aanzien van de verkregen resultaten met rivaroxaban alleen, namelijk dat de resultaten van de COMPASS studie mogelijk het therapeutisch effect hebben overschat omdat de studie vroegtijdig gestopt werd. Bovendien vraagt hij zich af, in het licht van bloedingen die bloedtransfusie en/of ziekenhuisopname vereisten, wat het netto klinisch voordeel is. Patiënten zouden moeten worden geïnformeerd dat zij geconfronteerd kunnen worden met meer intracraniële bloedingen. Daarnaast brengt aanvullende therapie de uitdagingen van therapietrouw en kosten met zich mee.

Dit alles overwegende, concludeerde hij dat aspirine de standaard moet blijven voor stabiele CAD (klasse I aanbeveling), en DAPT kan worden gebruikt bij laag bloedingsrisico (klasse IIb). Duale therapie met anti-factor Xa kan een optie zijn (IIb), maar niet zonder het volgende te benadrukken: alleen in aanvulling op aspirine, titratie van de behandelintensiteit is niet mogelijk, vroege initiatie na PCI kan niet, en het heeft een lager netto klinisch voordeel dan DAPT.

In haar weerwoord, wees Andreotti erop dat Collet noemde dat antistolling een ramp was voor 2012. Maar zij heeft de opvallende superioriteit van warfarine ten opzichte van aspirine laten zien in de 60+ studie, terwijl SAP geen effect had op sterfte. Bovendien leek ticagrelor effectiviteit te verliezen in PEGASUS, na 33 maanden. “Wat zijn 30 maanden ten opzichte van een leven lang?” vroeg ze zich af. Zij pleit ervoor om langer te kijken na PCI, anders zijn we geen goede artsen.

Ze eindigde met het opsommen van enkele belangrijke punten, waaronder dat een overlevingsvoordeel meet antistolling herhaaldelijk is opgedoken in de Prevention Trial in Engeland, in de Dutch 60+ in Nederland, en in COMPASS. In haar beleving zijn dit geen toevalsbevindingen; zij gelooft dat ze mechanistisch zijn. Fatale bloedingen kwamen weinig voor. “We hebben nu de grote vooruitgang met NOACs: ze zijn praktischer. Meetmethoden zijn beschikbaar, en ze de werking start en stopt snel, antidota zijn beschikbaar en de farmacokinetiek is bekend.” Als laatste, als om haar punt te versterken, noemde ze dat de EMA de COMPASS strategie twee dagen voor het debat had goedgekeurd voor behandeling van COMPASS-achtige patiënten.

Collet ging in zijn weerwoord terug naar zijn casus. Voor deze patiënt wilde hij bij DAPT blijven: hij switchte naar clopidogrel, 8 maanden na PCI, hetgeen een jaar later op verzoek van de huisarts werd onderbroken. Vier jaar later had de patiënt een acute occlusie van de posterolaterale van RCA. Collet merkte op dat het event gerelateerd was aan ziekteprogressie, niet aan het originele event.

Nog lopende studies worden enthousiast afgewacht, waaronder de GLOBAL LEADERS die ook tijdens dit ESC congres gepresenteerd zou worden, de dag na het debat. Collet redeneerde dat, als we aantonen dat meer potente P2Y12 remmers veilig zijn, waarom zouden we dan overstappen op antistolling en wachten op meer bloedingen? Ook de COMMANDER-HF, tevens dit congres gepresenteerd, zal informatief zijn; dit type studie moet onze beslissingen sturen. Als de studies geen goede resultaten laten zien, dan moeten we de mogelijkheden heroverwegen. Tot die tijd, blijft Collet bij zijn standpunt, voor praktische redenen en op basis van het wetenschappelijke bewijs. Zijn belangrijkste reden is het risico op intracraniële bloedingen.

Toen was de vraag hoe dit debat de meningen in het publiek had beïnvloed. Bij opnieuw stemmen voor de vragen aan het begin, bleek de eerste vraag ‘voor secundaire preventie in hoog-risico stabiel CAD moet een lage dosering NOAC worden toegevoegd aan aspirine’ verschoven van een evenwichtige ja/nee-verdeling, naar 73% die ja zei en 27% nee. Over de tweede vraag, namelijk ‘voor secundaire preventie in hoog-risico stabiel CAD moet een P2Y12 antagonist worden toegevoegd aan aspirine’, was het publiek nu iets minder verdeeld dan eerder, met 54% die ja stemde.

In de afsluitende woorden, merkte Deepak Bhatt op dat een groot deel van het publiek de COMPASS strategie koos, maar ook DAPT, en beide antwoorden zijn correct. Veel data is beschikbaar, en met name DAPT is in veel settings gevalideerd. Onderzoek gaat verder en veel dingen moeten nog worden uitgezocht in het veld. Vele antwoorden volgen nog. Maar om met een positieve noot te eindigen, zei Bhatt dat in de trombocardiologie fantastische mogelijkheden beschikbaar zijn, die door data worden onderbouwd, voor goedgekeurde indicaties.