NVIVG | Hyperurikemie: Nieuwe target bij CVRM?

Prof. dr. Rongen presenteerde de rol van urinezuur in de preventie van CVD. Het is bekend dat urinezuur een interleukine-1 (IL-1) gemedieerde ontstekingsreactie kan veroorzaken in gewrichten, waardoor jicht ontstaat. Verhoogde urinezuurwaarden zijn daarnaast geassocieerd met een hoger risico op (atherosclerotische) orgaanschade, waaronder MI, cerebrovasculaire aandoening en nierfalen, maar ook diabetes, hypertensie, hyperlipidemie en nierinsufficiëntie. Op het moment ontbreekt er nog een voldoende gepowerde gerandomiseerde harde eindpuntstudie met een interventie gericht op het verlagen van circulerend urinezuur. Er zijn meerdere modellen die de associatie tussen urinezuur en atherosclerose kunnen verklaren, maar de directe relatie blijft vooralsnog onbekend.

Onderzoek heeft aangetoond dat urinezuurwaarden geassocieerd zijn met endotheeldysfunctie en ernst van coronaire atherosclerose gedurende een eerste episode van acuut coronair syndroom [15], maar het blijft onbekend of deze relatie causaal is. Experimentele studies lieten zien dat urinezuur een pro-inflammatoir endotheliaal fenotype induceert [16], maar ook dat een afname van urinezuur geassocieerd is met bloeddrukregulatie en bescherming tegen interstitiële nierschade in ratten [17]. Ook werd een verhoogde expressie van natriumkanalen gezien na verhoging van urinezuur [18]. In patiënten met asymptomatische hyperurikemie geeft normalisering van urinezuurwaarden met allopurinol verbetering van endotheelfunctie [19] en in een observationele studie gaf ≥300 mg allopurinol per dag een lager risico op cardiale events en stroke [20]. Experimentele en humane studies wijzen dus op een causale relatie tussen urinezuur en CVD, maar mendeliaanse randomisatiestudies brengen deze relatie weer in twijfel [21-25]. Hoe kunnen deze bevindingen tegenstrijdig zijn?

Een mogelijke verklaring voor de negatieve bevindingen in mendeliaanse randomisatiestudies zit in endotheliale uraattransporters. De MRP4-, SLC17A3- en SLC17A1-eiwitten transporteren urinezuur van de basolaterale naar de apicale zijde van de tubuli [26] en onlangs zijn deze eiwitten ook aangetoond in endotheelcellen (ongepubliceerde data). Daarbij gaf overexpressie van GLUT9 een toename in urinezuurwaarden in de experimentele arm van de mendeliaanse gerandomiseerde studies. Een hypothesemodel gaat uit van urinezuurtransport de endotheelcel in via GLUT9 en de cel uit via MRP4 en BCRP (uraattransporter in endotheelcellen) eiwitten, waarbij allopurinol expressie van MRP4 lijkt te stimuleren, en febuxostat de expressie van BCRP juist lijkt te remmen.

De resultaten rondom febuxostat lijken echter tegenstrijdig. De CARES studie toonde aan dat het risico op CV sterfte hoger is in patiënten met jicht en CVD na behandeling met febuxostat, in vergelijking met allopurinol [27]. Daarentegen gaf de FREED studie een significante afname van het samengestelde eindpunt van MACE, CHF, atriumfibrilleren, en renale verslechtering in patiënten met hoog CV risico na behandeling met febuxostat, in vergelijking met zonder febuxostat [28]. Naar aanleiding van deze tegenstrijdige observaties is gesuggereerd dat febuxostat een neutrale werking heeft op CV risico, maar dat allopurinol een beschermende werking zal hebben. Rongen concludeerde dat toekomstige grote preventietrials gericht op de reductie van urinezuur antwoord moeten geven op de vraag of urinezuur een valide target is om CVD te voorkomen.

Referenties

Faculty

Prof. dr. Gerard Rongen (internist-geneeskundige, Radboudumc, Nijmegen)

Bekijk de slides