Antistollingsdag | Wat betekent de komst van NOAC antidota voor de klinische praktijk?

Prof. dr. Saskia Middeldorp trapte de Nationale Antistollingsdag af met een presentatie over hoe de antistollingspraktijk verandert nu middelen beschikbaar zijn die het effect van directe orale anticoagulantia (DOAC’s) kunnen omkeren. Wanneer patiënten op antistollingsbehandeling zich presenteren met ernstige bloedingen of urgent een operatie moeten ondergaan waarbij hoog bloedingsrisico bestaat, moet het antistollende effect gestopt worden.

Voor de beoordeling van bloedstolling wordt de International Normalized Ratio (INR) gebruikt. Dit is een surrogaat-maat en de vraag is of het een goede voorspeller is voor hoe het met de patiënt gaat. Tegenwoordig gaat de voorkeur uit naar de hemostatische effectiviteit, waarbij ‘uitstekend’ betekent dat een bloeding binnen een uur (of maximaal vier uur voor ‘goede’ hemostase) stopt zonder extra interventie. Als iemand zich presenteert met een bloeding, is te verwachten dat die bloeding nog zal toenemen. Daarom moet een herhaal-CT-scan gedaan worden na 3 en na 24 uur. Intracraniële bloedingen (ICH) worden het meest gevreesd; hierbij geldt op de herhaal-CT-scan ≤20% toename van het hematoomvolume als uitstekende effectieve hemostase (en ≤35% voor goede hemostase).

Om te beoordelen of INR een goede maat is voor antistolling, besprak Middeldorp resultaten van een trial waarin vier-factoren-concentraat (4F-PCC; FII, FVII, FIX en FX) werd gegeven voor de omkering van antistolling bij vitamine K-antagonist-gerelateerde bloedingen. Na 4F-PCC daalde INR sneller dan na toediening van plasma, terwijl de hemostatische effectiviteit vergelijkbaar was tussen de twee interventies [1]. Brekelmans et al. stellen daarom voor om patiënten in te delen op basis van de ernst van bloedingen (vier klassen), omdat dit gevolgen heeft voor behandeling en voor het klinisch beloop [2].

Idarucizumab is het eerste specifieke antidotum, of ‘reversal agent’, voor een DOAC dat beschikbaar is. Dit is een gehumaniseerd antilichaam, met een 300x keer sterkere binding aan dabigatran, dan dabigatran aan trombine. Het wordt gegeven als een enkele bolus van 2x2.5 gram i.v.. Idarucizumab werd getest in de RE-VERSE AD trial (n=90) en toonde een sterke daling van verdunde trombinetijd (dTT) bij acute bloeding (n=51) of bij patiënten die acuut een operatie moesten ondergaan (n=39) [3,4]. In de laatste groep werd 92% normalisatie van stolling gezien. Dit was een niet-gecontroleerde cohortstudie, en Middeldorp merkte ook op dat er weliswaar een gemiddelde tijd tot stoppen van de bloeding werd gegeven, maar deze kan ook vooral bepaald zijn door het moment van meten. Het blijft een INR-afgeleide studie; de benchmark van de CT-scan is niet toegepast.

Andexanet alfa is een antidotum voor factor Xa (FXa)-remmers, die als bolus, gevolgd door 2 uur infusie, wordt gegeven [5]. Dit antidotum is nog niet beschikbaar in Nederland. In de ANNEXA-4 studie werd gezien dat na stoppen van de infusie, de anti-FXa-activiteit weer wat omhoog gaat [6]. De vraag is of dit gevolgen heeft voor de hemostatische effectiviteit. 89% Reductie in anti-FXa-activiteit werd gezien, en uitstekende of goede hemostatische effectiviteit in 79% van de patiënten.

In gezonde vrijwilligers is omkering van anti-FXa-activiteit gerandomiseerd getest met PCC 50 IU/kg, weer met surrogaat eindpunt. Hoewel Middeldorp 50 IU/kg een hoge dosering vond, duurde het lang voordat endogeen trombinepotentieel (ETP) terug op baseline was [7,8]. Dus, concludeerde zij, als dit gezien wordt in gezonde vrijwilligers, is een dergelijk hoge dosering wel degelijk nodig.

In recente trials met reversal agents waarin de hemostatische effectiviteit benoemd werd, waren de trombotische event rate en de sterfte redelijk hoog, en als langer wordt gemonitord, loopt dit op tot 20% [1,3,4,6]. Het kan zijn dat de reversal middelen zelf trombotische complicaties met zich meebrengen.

In de EHRA 2013 Practice Guidelines zijn nog geen adviezen opgenomen over de DOAC antidota [9]. Dus hoe wordt er in de praktijk gehandeld nu idarucizumab beschikbaar is? Lang werd gezegd dat geen antidota nodig waren, op basis van observaties in RE-LY, waarin geen verschil werd gezien in aantal periprocedurele bloedingen bij een urgente ingreep tussen patiënten behandeld met dabigatran en warfarine, ondanks dat voor eerstgenoemde behandeling geen specifiek reversal agent was [10].

Inmiddels wordt in drie klinische scenario’s het gebruik van DOAC antidota overwogen: bloedende patiënten, patiënten die urgent chirurgie moeten ondergaan en patiënten behandeld met DOAC die een ischemische beroerte krijgen. Een inventarisatie in Nederlandse centra laat zien dat het merendeel van de mensen die een bloeding kregen, DOAC-behandeling kreeg voor atriumfibrilleren (86%) [11]. In 94 patiënten werd gekeken hoe de bloeding behandeld werd en of effectieve hemostase was bereikt na 24 uur. Middeldorp waarschuwde hier voor confounding by indication: bij patiënten die PCC en/of idarucizumab kregen, is mogelijk alles uit de kast gehaald vanwege de ernst van de situatie. Opvallend is dat de VTE rate na 24 uur laag was. Een Duitse retrospectieve nationale casecollectie beschreef dat 79% van 19 patiënten met ischemische beroerte baat had bij behandeling met idarucizumab + weefselplasminogeenactivator (r-tPA), en 67% van 12 patiënten met intracraniële bloeding een gunstige uitkomst had na behandeling met idarucizumab [12]. Recente Nederlandse data laten tevens zien dat onterecht gebruik van idarucizumab regelmatig voorkomt [13].

Wat is nu te verwachten van andexanet alfa? De volledige resultaten worden begin 2019 verwacht, namelijk fase 4 RCT data in patiënten met intracraniële bloeding, in vergelijking met standaardzorg (voorwaarde FDA) [14]. Belangrijk is dat andexanet alfa niet wordt getest bij chirurgische ingreep.

Middeldorp vatte de situatie samen als ‘we moeten deze middelen niet te pas en te onpas uitdelen’. Ook in verband met de kosten van de dure behandeling, moeten de juiste vragen gesteld worden als een patiënt bloedt: welk anticoagulans is gebruikt? Wanneer was de laatste dosering, wat is de halfwaardetijd en wat is de nierfunctie? En wat is de locatie en ernst van de bloeding; kunnen lokale maatregelen getroffen worden; is omkering van antistolling nodig?

Middeldorp denkt dat de beschikbaarheid van een antidotum de keus voor een specifieke DOAC zou kunnen beïnvloeden, met name in patiënten met een hoog bloedingsrisico. Idarucizumab is gemakkelijk toe te dienen en breed verkrijgbaar, terwijl andexanet alfa complexer in het gebruik is. Gebruik van deze middelen is niet geschikt voor alle patiënten en het gebruik moet strikt gereguleerd worden. Tijdens de discussie werd gepreciseerd dat het goed zou zijn als per ziekenhuis iemand overzicht houdt van toepassing van deze behandeling.

Referenties

Bekijk de slides.