WCN congres | Novel targets in cardiology: Inflammation/Lp(a)

Prof. dr. Erik Stroes gaf een korte introductie over lipoproteïne(a) (Lp[a]), dat steeds vaker onder de aandacht komt als onafhankelijke causale risicofactor in CVD. Lp(a) is een genetisch gevalideerd deeltje waarvan de kern uit een LDL-particle bestaat met apo-B100 lipoproteïnen en gebonden geoxideerde fosfolipiden (OxPL). Aan apo-B100 is een apo(a)-staart gebonden via disulfide bruggen. De lengte van deze staart is omgekeerd evenredig met de plasmaconcentratie van Lp(a) en is bepalend voor het CV risico. Een kort apo(a)-staartje, dat in een op de vijf patiënten met ASCVD gezien wordt, is kenmerkend voor extreem hoge Lp(a)-waarden en een 2-4 keer hoger CV risico. De lengte van de apo(a)-staart is genetisch bepaald. Stroes benadrukte de ernst van hoge Lp(a)-waarden; Lp(a)-waarden >50 mg/dL staan al gelijk aan het CV risico van mensen met T2DM en waarden van >180 mg/dL staan zelfs gelijk aan het risico van FH-patiënten. Hoge Lp(a) komen echter veel vaker voor dan heterozygote FH: 1 op 5 mensen hebben Lp(a) >50 mg/dL en 1 op de 100 heeft >180 mg/dL.

Stroes vertelde dat Lp(a) geassocieerd is met zowel ASCVD als progressie van milde/matige aortaklepstenose met hoge CAC-scores. Een verklaring voor deze klinische observaties zijn de verschillende eigenschappen van dit lipidendeeltje. Lp(a) heeft pro-atherogene eigenschappen, door de rol van het LDL-c-deel in plaqueformatie, maar ook door de apo(a)-staart en gebonden OxPL. Daarnaast induceren deze staart en OxPL ook systemische inflammatoire processen door interactie met monocyten en verhoogde inflammatie in de arteriële vaatwand door onder ander expressie van pro-inflammatoire cytokinen. Bovendien vertoont Lp(a) homologie met plasminogeen, waardoor het deeltje ook een pro-trombotisch karakter heeft. Patiënten met hoge Lp(a)-niveaus blijken een ontstoken vaatwand te hebben, voordat ze een event krijgen.

De mortaliteit is hoog in patiënten met symptomatische aortastenose; 25% per jaar, en de overleving in het laatste stadium daalt snel als je niets doet. Risicofactoren voor aortaklepstenose zijn hetzelfde als voor atherosclerose, alleen werd in statinetrials geen verbetering gezien van CAVD (gecalcificeerde aortaklepstenose). Genetische studies lieten een opvallend, geïsoleerd verband zien tussen Lp(a)-polymorfismen die tot hoge Lp(a)-niveaus leiden en een sterk verhoogd risico op aortastenose. Ook zijn hoge Lp(a)-waarden in verband gebracht met snellere progressie van aortastenose op echo (V-max).

Onderdiagnose van hoge Lp(a)-waarden is een groot probleem, met identificatie van slechts 1-2% van de gevallen. Daarnaast is er nog geen effectieve behandeling voor verlaging van Lp(a)-waarden beschikbaar, met uitzondering van aferese, wat in Nederland niet wordt toegepast. De vraag is of LDL-c verlaging een effectieve behandeling is voor CV risico verlaging in patiënten met verhoogde Lp(a) waarden. Intensieve statinetherapie lijkt Lp(a)-waarden te verlagen, hoewel een residueel CV risico blijft bestaan. De Anitschkow studie onderzocht daarom of PCSK9-verlaging met evolocumab inflammatie van de arteriële vaatwand vermindert in patiënten met verhoogde Lp(a)-waarden. Deze remming resulteerde in ~60% reductie van LDL-c waarden en 14% reductie in Lp(a)-waarden, in vergelijking met placebo. Het effect van PCSK9-remming op arteriële inflammatie lijkt echter zeer klein en niet significant in patiënten met verhoogde Lp(a)-waarden. Een verklaring voor deze observatie is dat deze antilichamen extreem hoge Lp(a)-waarden slechts een klein beetje verlagen, en dat het residueel risico hoog blijft. Evolocumab had dus geen effect op arteriewandinflammatie in patiënten met extreem hoge Lp(a)-waarden.

Stroes benoemde dat hij al Lp(a)-metingen uitvoert in patiënten ouder dan 50 jaar met atherosclerose, onverklaarbare CVD of met een progressieve ziekte, en moedigde alle artsen in de zaal aan om hetzelfde te doen.

Een nieuwe potentiële methode om Lp(a) te verlagen is in ontwikkeling. In de ACKEA-APO verlaagden antisense oligonucleotiden dosis-afhankelijk plasma Lp(a)-waarden met 68-92% in gezonde vrijwilligers met verhoogde Lp(a)-waarden, zonder geobserveerde bijwerkingen in vergelijking met placebo. ACKEA-APO(A)-LRx breekt apo(a) mRNA af nog voordat Lp(a) geproduceerd wordt in hepatocyten. Dit zou Lp(a)-niveaus kunnen normaliseren, in plaats van het slechts matig te verlagen.

Stroes eindigde met de boodschap dat patiënten met CV risico verschillende fenotypen vertonen en dat we behandelingen moeten individualiseren. Inflammatoire status, lipidenwaarden, glucoseniveau en trombose status gaan een belangrijke rol spelen in behandelstrategieën voor T2DM patiënten met CV risico of CVD. Onlangs toonde de CIRT trial geen effect op MACE met lage-dosis methotrexaat, in vergelijking met placebo. Remming van IL-1β in de CANTOS trial resulteerde wel in verlaging van MACE. Een mogelijke verklaring is dat zowel IL-1β, IL-6 als CRP gereduceerd moeten zijn om een klinisch voordeel te kunnen verwachten. De pathway onderliggend aan deze observaties vraagt dus nog meer aandacht in de toekomst.

Bekijk de slides.