Vet- en vetvrije massa oorzakelijk en onafhankelijk van elkaar gelinkt aan incidente AF
Body composition and atrial fibrillation: a Mendelian randomization study
Introductie en methoden
Epidemiologisch onderzoek suggereert dat obesitas het risico op atriumfibrilleren (AF) verhoogt, mogelijk door inflammatie, oxidatieve stress, autonome dysfunctie, cardiale fibrose, insulineresistentie en hypertensie te stimuleren [1-4]. Een alternatieve hypothese stelt dat via verhoogde hemodynamische en musculoskeletale last, obesitas kan leiden tot atriale hypertrofie en grotere atriale massa, en uiteindelijk tot een hoger risico op AF [4].
Deze effecten kunnen echter ook een gevolg zijn van een grotere lichaamsmassa op zich, onafhankelijk van obesitas. Recent is ook gesuggereerd dat vetvrije massa (met name spier) de belangrijkste antropometrische factor is in het verhoogde risico op AF [5,6]. Maar, aangezien verschillende eigenschappen van lichaamssamenstelling in hoge mate onderling gecorreleerd zijn, is het moeilijk om causaliteit in de ontwikkeling van AF vast te stellen op basis van observationele data.
Een mendeliaanse randomisatie (MR) studie die gebruik maakt van genetische varianten als proxy voor body mass index (BMI) onderschreef de causale rol van obesitas in AF [7]. BMI maakt echter geen onderscheid tussen vet- en spiermassa, en is daarom geen ideale maat om de rol van verschillende antropometrische aspecten te onderzoeken.
Deze studie beoogde daarom de mogelijk causale rol van vetvrije massa en vetmassa in AF ontwikkeling te evalueren. Genetische instrumenten voor MR-analyse werden verkregen op basis van de UK Biobank, een grote prospectieve cohortstudie [8]. Onder meer fysieke metingen, werden in 2006-2010 de vetvrije massa en vetmassa van deelnemers gemeten met bioelectrische impedantietechniek (respectievelijk n=492.441 en n=491.643). Mediane follow-up was 6.1 jaar (IQR: 5.4-6.7 jaar, 3.005.107 persoonsjaren met risico), waarin 10.852 incidente AF-gevallen optraden. Gemiddelde leeftijd op baseline was 56.5 jaar (SD: 8.1 jaar).
Belangrijkste resultaten
Observationele analyses
- Vetvrije massa had een sterkere associatie met incident AF (HR: 1.77, 95%CI: 1.72-1.83) dan vetmassa (HR: 1.40, 95%CI: 1.37-1.43) per SD stijging van respectievelijk vetvrije en vetmassa. Correctie voor aanvullende covariaten zwakte deze verbanden iets af (respectievelijk HR: 1.70, 95%CI: 1.65-1.76 en HR: 1.34, 95%CI: 1.31-1.37).
- Verschillen lichaamssamenstelling warden gezien tussen mannen en vrouwen, dus werd een mogelijke interactie van sekse met deze associaties onderzocht. Vrouwen lieten een sterkere associatie tussen vetmassa met incidente AF zien (HR: 1.49, 95%CI: 1.44-1.54) dan mannen (HR: 1.35, 95%CI: 1.31-1.39, P-interactie 1.2x10^-5). Er werd geen interactie gezien voor gender met de associatie tussen vetvrije massa en AF (HR: 1.75, 95%CI: 1.65-1.85 voor vrouwen en HR: 1:77, 95%CI: 1.71-1.84 voor mannen, P-interactie: 0.26).
Mendeliaanse randomisatieanalyses
- Univariate MR analyses bevestigden de causale effecten van vetvrije massa en vetmassa op AF (causale risicoratio: 1.55, 95%CI: 1.38-1.75 en 1:30, 95%CI: 1.17-1.45 per SD stijging van respectievelijk vetvrije mass en vetmassa).
- Multivariate MR analyse liet zien dat de mogelijk causale effecten van vetvrije massa en vetmassa op AF onafhankelijk van elkaar waren.
- Correctie voor vetmassa zwakte het effect van vetvrije massa af ten opzichte van de univariate analyse (causale risicoratio: 1.37, 95%CI: 1.06-1.75). Corrigeren voor vetvrije massa veranderde het effect van vetmassa niet echt (causale risicoratio: 1.28, 95%CI: 1.03-1.58).
- MR analyse liet ook een groter effect van vetmassa op AF zien in vrouwen dan in mannen (respectievelijk causale risicoratio: 1.30, 95%CI: 1.22-1.39 en 1.21, 95%CI: 1.15-1.29), terwijl de effecten van vetvrije massa op AF vergelijkbaar waren voor mannen en vrouwen.
Conclusie
De MR analyses in deze studie suggereren dat zowel vetvrije massa als vetmassa causaal en onafhankelijk van elkaar geassocieerd zijn met incidente AF. Zowel observationele als MR analyses doen vermoeden dat het verband tussen vetvrije massa en AF vergelijkbaar is voor mannen en vrouwen, terwijl vetmassa een sterker verband toonde met AF in vrouwen. De effectgrootte van de relatie tussen vetvrije massa en AF was kleiner in MR analyses dan in observationele data, dus waarschijnlijk treedt in het laatste geval confounding op.
Redactioneel commentaar
Trenkwalder en Schunkert [9] merken ook op dat vetvrije (lean) en vetmassa nauw gerelateerd zijn, en dat dus hun effect op incidente AF moeilijk te ontrafelen is. Beide kunnen mechanistisch gelinkt worden aan incidente AF: verhoogde vetvrije massa via een hogere volumeload van het hart, en verhoogde vetmassa via processen als inflammatie, oxidatieve stress en lipidenopstapeling.
Over het toepassen van mendeliaanse randomisatie voor het testen van een causaal verband, merken ze op dat een voorwaarde is dat de genetische variant die gebruikt wordt als proxy voor de eigenschap, maar een enkel en direct effect kan hebben op de te bestuderen eigenschap. Dit is relevant in het licht van de studie van Tikkanen et al., en ze vragen zich af of de bevinding wel zo definitief is. Trenkwalder en Schunkert stellen dat lichaamssamenstelling niet de ideale eigenschap is voor MR analyse. Idealiter zou er geen alternatieve route zijn van de genetische variant naar de uitkomst. Sommige van de genetische varianten die gebruikt zijn door Tikkanen et al. hebben echter een invloed op zowel vetvrije als vetmassa, in verschillende mate. Bovendien zijn de primaire cellulaire effecten van diverse varianten grotendeel onbekend. Daarom is het denkbaar dat de gebruikte genetische vairanten diverse pathways beïnvloeden, die alle leiden tot veranderingen in lichaamssamenstelling, en uiteindelijk tot AF. Tikannen et al. probeerden hier rekening mee te houden door de MR-Eggertechniek te benutten, maar ook deze techniek kan niet volledig pleiotropie uitsluiten.
Helaas heeft de huidige studie geen meetbare mogelijke tussen-effecten bepaald die de genetische varianten aan AF-risico linken, zoals grootte van de boezem, hartslag, linker ventrikel diastolische of systolische functie. Daarom kan deze MR analyse niet een definitieve conclusie geven zoals sommige MR-analyses van andere aandoeningen dat wel kunnen. De resultaten van Tikkanen et al. dragen echter wel bij aan het besef dat het bereiken van een optimaal gewicht waarschijnlijk een belangrijk element van AF-preventie weerspiegelt, aangezien het vermindering van vetvrije en vetmassa combineert. De studiedata suggereren ook dat “vetvrije massa ‘lean’ moet bljiven door niet al te fanatiek het lichaam te vormen richting hoge spier- (of vetvrije) massa”. Trenkwalder en Schunkert concluderen: “Samengevat, zo complex als de etiologie van AF lijkt, de preventie doet daar niet voor onder qua complexiteit.” (…) “Alleen succesvolle uitvoering van een geïntegreerde benadering kan AF-risico rigoureus verminderen.”
Deel deze pagina met collega's en vrienden: