Hallo, mijn naam is Maciej Banach.
Ik ben professor preventieve cardiologie en lipidologie
van de Medische Universiteit van Lodz
en de voorzitter van het International Lipid Expert Panel.
Het is mij een groot genoegen
om enkele woorden te zeggen
over de nieuwe ILEP-richtlijn
over de behandeling met bempedoïnezuur
bij lipidenstoornissen en cardiovasculair risico.
De paper die we
twee dagen na de presentatie van de CLEAR Outcomes-studie publiceerden,
die voor het eerst werd gepresenteerd
en tegelijkertijd gepubliceerd in New England Journal of Medicine
op 4 maart
tijdens het congres van het American College of Cardiology.
Dit is mijn belangenconflict.
U weet heel goed dat we
hebben gewacht op de resultaten van de CLEAR Outcomes-studie
en u kent het werkingsmechanisme van bempedoïnezuur.
Bempedoïnezuur werkt
in dezelfde pathway van het cholesterolmetabolisme.
We zouden vanaf het begin
hebben aangenomen dat er een synergetisch effect zal zijn met statines.
We weten heel goed
dat het bempedoïnezuur zich richt op ATP citraat lyase,
het enzym stroomopwaarts van HMG-CoA.
Verder
weten we heel goed dat het een prodrug is in de spieren.
Vanaf het begin wisten we
dat het een zeer veilig geneesmiddel is
met betrekking tot statine-geassocieerde spiersymptomen.
Het is alleen actief in hepatocyten.
Wat we wisten van de fase III-studies,
we wisten dat het een zeer effectief geneesmiddel is in de vermindering van het LDL-cholesterol
omdat de vermindering tussen 17% en 25,7% lag.
We hebben ook iets opgemerkt dat voor ons zeer belangrijk was
omdat het iets is dat beschouwd kan worden als een soortgelijk
pleiotroop effect als statine
omdat we hebben gemerkt dat bempedoïnezuur ook een potentieel heeft,
vooral bij patiënten met een uitgangsniveau van hsCRP van meer dan 2
om deze ontstekingsbiomarker te verminderen.
We weten dat het ons zou kunnen helpen het doel te bereiken en het risico
van ontstekingsgerelateerd resterend cardiovasculair risico te verminderen.
Er zijn ook gegevens die suggereren
dat dit de potentie tot verlaging van LDL-cholesterol
nog verder en groter zou kunnen zijn,
rekening houdend met het feit dat
binnen de combinatie van bempedoïnezuur en ezetimib met een vaste dosis,
het LDL-cholesterol met 40% zou kunnen verminderen.
In onze meta-analyse gepubliceerd op basis van fase III gegevens,
merken we ook op
dat het een goed getolereerd geneesmiddel is
omdat er duidelijk enige stopzetting was.
Er was een lichte stijging van het serum urinezuur,
dus we wisten dat we die patiënten moesten monitoren,
vooral met een chronische nierschade.
We merkten ook dat het misschien beschermt
tegen nieuwe diabetes,
iets wat we soms waarnemen bij patiënten
in het bijzonder op hoog intensieve statinetherapie.
Wat ons is opgevallen op basis van de CLEAR Outcomes,
die ook deel uitmaken van onze ILEP-aanbevelingen.
Als we kijken naar de basiskarakteristieken,
valt op dat het in feite zeer oudere patiënten waren.
De gemiddelde leeftijd is 65.
Het waren ook patiënten
met een hoog basisniveau van LDL-cholesterol,
139.
Veel van die patiënten hadden overgewicht en obesitas.
Veel van die patiënten zaten in de
hsCRP categorie van meer dan 2 milligram per liter.
Verder
hebben we veel patiënten met chronische nierschade
onder 60 van de GFR.
Wat van cruciaal belang is,
er waren ook patiënten voor de eerste keer, in de primaire preventie.
Er waren veel patiënten
zonder diabetes, normale glycemie en prediabetes.
Bij die patiënten hadden we kunnen observeren
of dit beschermende effect van bempedoïnezuur echt is
en of het echt werkt.
Als we kijken naar die patiënten en de therapieën,
is het ook zo belangrijk
omdat bijna 23% van die patiënten de laagste doses statine gebruikte.
In feite was de dosis lager dan de doses die we gewoonlijk hebben.
Bijvoorbeeld, lager dan 5 milligram rosuvastatine per dag.
Wat we hebben gemerkt,
we merkten een
aanhoudende significante verlaging van LDL-cholesterol met 21,1%.
Het was ongeveer 30 milligram per deciliter absolute vermindering,
significante vermindering van 22% van hsCRP.
Deze vermindering van LDL-cholesterol werd in verband gebracht
met deze significante vermindering van 13%
van het primaire eindpunt van vier componenten MACE,
die ook in verband werd gebracht
met een significante fatale en niet-fatale MI van 23%,
en coronaire revascularisatie van 19%.
De resultaten waren echt bemoedigend
en daarom hebben we in de groep van deskundigen, zoals ik aan het begin al zei,
besloten
dat het cruciaal is voor de behandelaars, cruciaal voor de artsen
om zeer duidelijke informatie
te hebben over welke patiënten het meest gebaat zijn
en hoe bempedoïnezuur te gebruiken bij lipidenverlagende behandeling.
Daarom hebben wij allereerst voorgesteld
wat voor soort vermindering van het LDL-cholesterol,
welk niveau van vermindering van LDL-cholesterol
wij kunnen verwachten met bempedoïnezuur bij monotherapie
zoals in de CLEAR Outcomes-studie
bij statine-naïeve patiënten, als ook bovenop statines.
Hetzelfde geldt voor de combinatie van ezetimib en bempedoïnezuur in vaste dosering
met zelfs meer dan 30% vermindering,
alsook met verschillende combinaties op basis van de gegevens die we hebben,
zoals u kunt zien, waaronder ook
een combinatietherapie met vier lipidenverlagers
met een verwachte vermindering van het LDL-cholesterolgehalte van meer dan 85%.
Bovendien hebben wij ook iets gepresenteerd dat van cruciaal belang is.
Als u patiënten hebt met een typisch,
met een voorgesteld of aangegeven niveau van LDL-cholesterol
en u weet wat het verwachte verlagingsniveau is
om aan de streefwaarde te voldoen voor patiënten met een zeer hoog risico,
merk op dat u in feite deze tabel
kunt gebruiken om te weten welke combinatie inclusief bempedoïnezuur u moet gebruiken
om de streefwaarde te behalen.
Oké, laten we ons concentreren op de aanbeveling.
In de fase III-studies,
alsook in de CLEAR-Outcomes,
die de eerste studie was bij patiënten,
gerandomiseerde gecontroleerde studie interventie,
gerandomiseerde gecontroleerde studies
bij statine-intolerante patiënten
wanneer hoog- en zeerhoog-risicopatiënten werden opgenomen,
waaronder ook die met atherosclerotische hart- en vaatziekten,
weten we heel goed
dat deze patiënten het meeste baat hebben bij bempedoïnezuur.
Kijkt u eens naar enkele algemene aanbevelingen
die wij in ons artikel hebben opgenomen.
Bij het starten moet bempedoïnezuur worden gebruikt
als onderdeel van de opzet van de behandelstrategie
met inachtneming van het basis LDL-cholesterolgehalte van de patiënt.
Iets wat ik u zojuist in beide tabellen heb laten zien.
Bempedoïnezuur moet bij voorkeur worden gebruikt
als een vaste dosis combinatie met ezetimib.
Het is zeer belangrijk
omdat we weten dat de aanpak hoe lager hoe beter is,
hoe vroeger hoe beter, hoe langer hoe beter.
Het hebben van het geneesmiddel,
vaste dosis combinatie
met de potentiële vermindering van LDL-cholesterol,
zelfs meer dan 40%
het is zo belangrijk om deze optie te gebruiken voor onze patiënten.
Tot slot,
naast statinetherapie en ezetimib,
moet bempedoïnezuur worden gebruikt
in combinatie met PCSK9-gerichte therapie-aanpak
waar het nodig is om zeer grote reductie te bereiken.
Ik heb u zojuist ook laten zien, echter,
omdat we niet over dergelijke gegevens beschikken,
het niveau van aanbeveling is IIa-C
dus het is eerder een aanbeveling op basis van deskundigen.
Oké, dus laten we verder gaan.
Hoe zit het met de patiënten die er het meeste baat bij zouden kunnen hebben?
We wisten,
gebaseerd op de CLEAR Outcomes- en fase III-studies,
dat we geen twijfel hebben
dat patiënten met atherosclerotische hart- en vaatziekten,
patiënten met FH
evenals patiënten die statine intolerant zijn
moeten worden aanbevolen om bempedoïnezuur te gebruiken.
Dat is waarom -
Merk op dat, voor die groepen van patiënten,
we A, I niveau van aanbeveling hebben.
Verder
hebben we het zeer uitgebreid besproken,
maar ook de CLEAR Outcomes- en fase III-studies,
geven ons de informatie over gedeeltelijke statine-intolerantie
omdat u zich herinnert dat in fase III-studies,
we ook patiënten hadden met lage doses statines
en het was hier hetzelfde.
Gelukkig hadden we ook patiënten
met een zeer lage,
lagere dan de gewoonlijk toegepaste doses statines
die voor deze patiënten werden gebruikt.
Daarom twijfelen wij er niet aan
dat ook bij gedeeltelijke statine-intolerantie combinatietherapie met
bempedoïnezuur wordt aanbevolen
in combinatie met de maximaal getolereerde statine
en andere niet-statine middelen
om patiënten in staat te stellen therapeutische streefwaarden te bereiken.
Hoe te handelen met de statine-intolerante patiënten?
Hier hebben wij
de aanbeveling
aangepast die wij eerder als ILEP-aanbeveling
hebben gepubliceerd voor die patiënten met statine-intolerantie en nocebo, placebo effecten,
zodat u deze stap voor stap
kunt volgen om de LDL streefwaarde
te bereiken in deze zeer uitdagende groep patiënten.
Samengevat?
Als we
atherosclerotische hart- en vaatziekten patiënten
en heterozygote FH-patiënten
hebben met het basisniveau van LDL-cholesterol tussen 110 en 160,
moet altijd begonnen worden met de voorafgaande combinatietherapie
van statine-ezetimib.
Vervolgens, als u nog steeds boven de streefwaarde zit,
moet u bempedoïnezuur toevoegen
en vervolgens PCSK9-gerichte therapie
in deze volgorde
omdat we dan eindelijk een mogelijkheid hebben om op de streefwaarde te zitten
zonder zeer effectieve, zeer innovatieve, maar nog steeds zeer dure...
en beperkt vanwege de terugbetalingscriteria,
gerichte PCSK9-therapie.
Bij die patiënten,
vooral met heterozygote FH
en een LDL-cholesterolgehalte van meer dan 160,
moeten we beginnen met de drievoudige voorafgaande combinatietherapie.
Met een hoge intensiteit statinetherapie
en een vaste dosis combinatie van bempedoïnezuur en ezetimib.
Alleen als we dan nog steeds boven de streefwaarde zitten
met het verwachte niveau van vermindering van het LDL-cholesterol,
75%,
moeten we de PCSK9-remmers toevoegen.
Ten slotte moeten we bij patiënten met statine-intolerantie
met zowel gedeeltelijke als volledige statine-intolerantie,
altijd beginnen
met een combinatiebehandeling van bempedoïnezuur en ezetimib,
en als we dan nog steeds boven de streefwaarde zitten, een PCSK9-gerichte aanpak toepassen.
Bovendien,
gebaseerd op de gegevens van de fase III-studies,
wisten we
dat bij patiënten met diabetes, met prediabetes, vooral bij hen,
bempedoïnezuur zeer effectief zou kunnen zijn,
niet alleen om het LDL-cholesterol te verlagen,
maar ook om de behandeling van diabetes te helpen optimaliseren
omdat het hemoglobine A1C zou kunnen verlagen,
vooral bij die patiënten met diabetes en prediabetes.
Op basis van onze publicatie in Diabetes Obesity Metabolism,
gebaseerd op de gepoolde gegevens van fase III-studies,
weten we heel goed dat het helpt
om aanzienlijk meer patiënten met een hemoglobine A1C onder de 6,5% te krijgen.
In feite is dat de reden waarom we eind 2022,
ook de aanbeveling
hebben gepubliceerd dat we bij die patiënten met metabole stoornissen,
altijd moeten proberen bempedoïnezuur te overwegen
omdat het zeer effectief is,
niet alleen om het LDL-cholesterol te verlagen
maar ook om patiënten met metabole stoornissen,
waaronder prediabetes en diabetes,
te helpen om ook op de streefwaarde te zitten, rekening houdend met de glucosespiegel
en de hemoglobine A1C.
In feite,
als we kijken naar de resultaten van de CLEAR Outcomes,
en we waren een beetje verrast
omdat er aan de ene kant
een numerieke vermindering was van 5% van het risico op het ontstaan van nieuwe diabetes
en ongeveer 1% absolute vermindering van het risico,
vooral bij degenen, in vergelijking
met een normale glycemie en met prediabetes bij aanvang,
maar de resultaten waren niet zo significant
als in de fase III-studies.
Daarom moet deze kwestie nog worden bevestigd en onderzocht.
Eén boodschap is van cruciaal belang,
bempedoïnezuur verhoogt het risico van nieuwe diabetes niet,
en toch ben ik ervan overtuigd dat het zeer nuttig kan zijn
om de behandeling van diabetes te optimaliseren.
Daarom hebben wij in de aanbeveling met IIb, B-niveau,
gezegd dat bempedoïnezuur kan worden overwogen bij patiënten
met een hoog en zeer hoog cardiovasculair risico
met prediabetes en diabetes
om het risico van nieuwe diabetes te verminderen en de glycemie te verbeteren.
Hetzelfde geldt uiteraard voor hsCRP
omdat we in fase III-studies zelfs een vermindering van meer dan 40% hebben vastgesteld.
In CLEAR Outcomes was het meer dan 20%, maar het is nog steeds significant.
Daarom hebben we ook voorgesteld
dat bempedoïnezuur
kan worden overwogen bij patiënten met een hoog en zeer hoog cardiovasculair risico
met verhoogde hsCRP-waarden.
Ten slotte,
is het zo belangrijk te onthouden en te benadrukken
dat door het feit
dat we 30% primaire preventie patiënten hebben,
waarbij we ook
significant effect van bempedoïnezuur waarnemen om cardiovasculaire uitkomsten te verminderen.
Uiteraard, rekening houdend met de gegevens, rekening houdend met de aantallen,
en het was niet genoeg gepowerd om sluitend te zijn.
Daarom hebben we nog meer gegevens nodig.
Het volstaat om te zeggen dat bij patiënten in primaire preventie
met een hoog en zeer hoog cardiovasculair risico,
die ondanks optimale maximaal getolereerde doses statines en ezetimib
de LDL-cholesterolstreefwaarde niet halen,
bempedoïnezuur kan worden overwogen met niveau IIb, B van aanbeveling.
Tot slot, de veiligheid.
Ik wil er niet veel aandacht aan besteden
omdat in feite
de resultaten van de CLEAR Outcomes
alleen de gegevens van de fase III-studies hebben bevestigd.
We moeten natuurlijk een beetje voorzichtig zijn
bij die patiënten met een geschiedenis van jicht.
We moeten die patiënten met een chronische nierschade in de gaten houden.
In feite, als we naar die gegevens kijken,
is bempedoïne echt een goed verdragen en zeer veilig medicijn.
Daarom geloof ik sterk dat
het een zeer belangrijk onderdeel zal zijn van de lipidenverlagende behandeling.
Hartelijk dank.