Management and Outcomes of Major Bleeding during Treatment with Dabigatran or Warfarin

 
Majeed A, Hwang H-G, Connolly SJ et al.
Circulation Sept. 30 2013 online before print. Doi: CIRCULATIONAHA.113.002332
 

Achtergrond

Dabigatran etexilate is goedgekeurd in meer dan 80 landen voor preventie van beroerte bij atriumfibrilleren, op basis van de resultaten van de RE-LY trial [1]. De frequentie van ernstige bloedingen bij de hoogste dosis (150 mg) was vergelijkbaar met bij warfarine en bij de lagere dosis (110 mg) waren deze minder frequent ten opzichte van warfarine. Een lagere bloedingsfrequentie werd gezien met dabigatran 150 mg tweemaal daags, ten opzichte van warfarine (INR: 2.0-3.0) in patiënten met veneuze thrombo-embolie (VTE)[2].
De meeste vitamine K-antagonisten hebben een lange halfwaardetijd, maar hun antistollingseffect kan worden omgekeerd binnen 10-20 minuten, door prothrombine complex concentraten (PCCs) en binnen 6-12 uur met vitamine K [3]. Er bestaat geen antidotum voor dabigatran, maar het heeft een halfwaardetijd van 12-14 uur [4] en niet toedienen van het middel voor 1-2 dagen is voldoende om hemostase te herstellen in de meeste gevallen van milde tot matige bloeding. In meer levensbedreigende gevallen kan sneller herstel van hemostase worden bereikt met hemodialyse om het medicijn te verwijderen [5-7], geactiveerde koolstof om gastrointestinale absorptie van recent genomen medicijn te voorkomen [8] en de toediening van PCCs [9], geactiveerde PCCs [10] of recombinante geactiveerde factor VII (fFVIIa) [1]] om thrombusaanmaak te stimuleren. Er zijn echter nog maar weinig gegevens omtrent de effectiviteit van deze benaderingen.
In afwezigheid van een effectief antidotum, zijn veel clinici bezorgd dat dabigatran-behandelde patiënten die ene ernstige bloeding krijgen, niet adequaat behandeld kunnen worden. Deze studie onderzocht het management van ernstige bloedingen en de uitkomsten daarvan in grote fase III studies  (RE-LY, RE-COVER, RE-COVER II, Re-MEDY and RE-SONATE) die de effectiviteit en veiligheid van langetermijnbehandeling met dabigatran evalueerden, in vergelijking met warfarine. Een totaal van 1121 ernstige bloedingen (in 1034 patiënten) werd geanalyseerd.

 
Belangrijkste resultaten

• Patiënten met ernstige bloedingen tijdens dabigatranbehandeling bleken significant ouder (75.3 jaar) en hadden een lagere creatinineklaring (mediaan 53 mL/min) dan degenen die een ernstige bloeding hadden op warfarine (71.8 jaar, 62 mL/min). Bovendien had een groter deel van de dabigatran-behandelde patiënten die een bloeding doormaakten gelijktijdige behandeling met aspirine (30.9%) of een NSAID (12.9%), dan patiënten op warfarine (24.6% en 8.4% respectievelijk).
• In 365 (12.9%) ernstige bloedingen werden geen bloedproducten of andere hemostatische middelen gegeven. Rode bloedceltransfusies alleen werden vaker gegeven bij dabigatranbehandeling, voor 295 bloedingen (35%) (dabigatran 110mg: 137 van de 293 bloedingen [47%], dabigatran 150mg: 173 van de 403 [43%], warfarine: 85 van de 425 [20%]).
• Een minderheid van patiënten kreeg enige hemostatische therapie, te weten plasma, vitamine K, factor concentraten, cryoprecipitaten of plaatjes. In RE-LY patiënten met ernstige bloedingen werd minder vaak vers bevroren plasma of vitamine K gebruikt in de dabigatrangroep dan in de warfarinegroep. Een vergelijkbaar beeld werd gezien in de VTE studies. Het gebruik van cryoprecipitaten, plaatjes, PCC, rFVIIa of andere stollingsfactoren was over het algemeen laag en verschilde niet tussen de behandelingen.
• In RE-LY was de lengte van het verblijf op de intensive care korter voor patiënten op dabigatran (gemiddeld 1.6 nachten) dan voor patiënten op warfarine (gemiddeld 2.7 nachten, P=0.01).
• De adjusted OR voor 30 dagen mortaliteit was 0.66 (95%CI: 0.44-1.00, P=0.051) voor beide dabigatran doseringen vs. warfarin.  Dabigatran 110 mg alleen gaf OR: 0.65 (95%CI: 0.36-0.86, P=0.009) en 150 mg gaf OR: 0.68 (95%CI: 0.42-1.08).
  De RE-LY populatie liet vergelijkbare, significante ORs zien voor dabigatran, terwijl patiënten met VTE geen afname van mortaliteit liet zien bij dabigatrangebruik, maar het aantal events was erg laag.
• In de RE-LY studie werd geen verschil gezien tussen de behandelarmen in bestemming na ontslag uit het ziekenhuis (huis, langetermijnfaciliteit of ander ziekenhuis).
  
  Download Majeed circ 2013 CVGK.pptx
  

Conclusie

Deze studie toont aan dat patiënten die ernstige bloedingen doormaken terwijl zij met dabigatran behandeld worden, doorgaans een hoger risico hadden dan patiënten die ernstige bloedingen kregen op warfarine. Sommige van deze bloedingen kunnen daarom mogelijk worden voorkomen door lagere doseringen van dabigatran te gebruiken zoals in sommige behandelrichtlijnen, en door gelijktijdig gebruik van aspirine en NSAIDs te voorkomen.
De meeste ernstige bloedingen werden gestopt met gebruik van ondersteunende zorg alleen; over het algemeen waren de middelen benodigd om de bloeding te managen niet grote dan bij warfarine. De uikomst van ernstige bloedingen was beter bij dabigatranbehandeling dan bij warfarine, aangezien patiënten op dabigatran korter op de intensive care bleven en er een tendens was richting lagere sterfte na 30 dagen.
Daarom biedt dabigatran een alternatief voor warfarine met ten minste even grote effectiviteit, vergelijkbaar of lager risico op ernstige bloedingen (met name intracraniale bloedingen), die naar tevredenheid kunnen worden beheerst met gangbare middelen.  
 

Referenties

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
2. Schulman S, Kearon C, Kakkar AKet al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism.N Engl J Med. 2009;361:2342-2352.
3. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:e152S-184S.
4. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:292-303.
5. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallelgroup, single-centre study. Clin Pharmacokinet. 2010;49:259-268.
6. Warkentin TE, Margetts P, Connolly S, et al. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood. 2012;119:2172-2174.
7. Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thromb Haemost. 2013;109:596-605.
8. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation ofcoagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103:1116-1127.
9. Zhou W, Schwarting S, Illanes S, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke. 2011;42:3594-3599.
10. Dager W, Roberts A. Reversing dabigatran with FEIBA in a patient with a transseptal perforation during cardiac ablation. Crit Care Med. 2011;39 (Suppl):243.
11. van Ryn J, Kink-Eiband M, Clemens A. The successful reversal of dabigatran-induced bleeding by coagulation factor concentrates in a rat tail bleeding model do not correlate with ex vivo markers of anticoagulation. Proceedings of American Society of Hematology Conference,San Diego. 2011:Abstract 2316..
 

Klik door naar de online versie van dit artikel