The effect of cholesteryl ester transfer protein inhibition on lipids, lipoproteins, and markers of HDL function after an acute coronary syndrome: the dal-ACUTE randomized trial

 
Ray KK, Ditmarsch M, Kallend D, et al., on behalf of the dal-ACUTE Investigators
Eur Heart J (2014) doi: 10.1093/eurheartj/ehu105 online March 17, 2014
 

Prof Kausik Ray, St George's, University of London, over deze studie:

Onze studie onderzocht wat HDL-deeltjes doen en of remming van CETP met dalcetrapib de functie of de efficiëntie van deze deeltjes verbeterde. We vonden dat HDL deeltjes toenamen in aantal en functie maar met een bescheiden 10%, ondanks een verhoging van HDL met globaal 30%. Er is dus een discrepantie tussen het cholesterolgehalte qua goede deeltjes en hoe ze werken en slechts het verhogen van HDL, hoewel met een significant effect op de functie, is mogelijk niet genoeg. Het kan zijn dat de manier waarop deze deeltjes werken belangrijker is dan de totale hoeveelheid cholesterol die ze dragen en misschien is dit type geneesmiddelen alleen effectief als de functie veel meer wordt verhoogd. Belangrijk is ook dat deze resultaten suggereren dat er meer werk gedaan moet worden om te zien hoe de functie is gerelateerd aan hartaanvallen.
 

Achtergrond

Hoewel HDL-deeltjes anti-atherosclerotische eigenschappen hebben, reflecteert het meten van HDL-cholesterol (HDL-c) niveaus de aanwezigheid van verschillende subtypen van HDL deeltjes met verschillende vorm, grootte en functies [1]. Gebaseerd op waarnemingen die een beschermende relatie tussen HDL-c en cardiovasculaire (CV) ziekte ondersteunen, werd het verhogen van HDL-C onderzocht als therapeutische benadering. Recente gegevens wijzen erop dat niet HDL-c niveaus per se, maar specifieke HDL subklassen [2] en de functie, zoals gemeten aan cholesteroleffluxcapaciteit [3], belangrijker zijn.
De dal-OUTCOMES studie toonde aan dat de cholesterylester transfer protein (CETP) remmer dalcetrapib HDL-C verhoogde bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom (ACS), maar niet de CV events verminderde [4]. De gegevens van de dal-OUTCOMES studie suggereren dat HDL-c spiegels bij aanvang of tijdens de behandeling niet zijn geassocieerd met klinische gebeurtenissen. In plaats daarvan zouden HDL-deeltjes bijvoorbeeld disfunctioneel kunnen zijn, indien zij in een pro-inflammatoir milieu worden gemaakt [5].
Vanwege klinische ineffectiviteit, werd het dalcetrapib onderzoeksprogramma beëindigd, maar de huidige studie was gestart vóór die beslissing. De dal-ACUTE studie evalueert de korte tot middellange termijn effecten van CETP-remming met dalcetrapib op HDL-c, apolipoproteïne A1, in vitro HDL efflux functie en inflammatoire biomarkers, in 300 patiënten direct na een ACS. Dal-ACUTE is een fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde studie, met 24 weken follow-up.
 

Belangrijkste resultaten

• In week 4 waren de placebo-gecorrigeerde toenames van HDL-C en apolipoproteïne A1 met dalcetrapib respectievelijk 33,7 en 11,8 %. Deze stijgingen bleven gedurende de gehele studie behouden.
  LDL-C en apolipoproteïne B niveaus daalden in vergelijkbare mate in placebo- en dalcetrapib-behandelde patiënten op enig moment tijdens de studie.
  Apolipoproteïne E niveaus bleven stabiel in de dalcetrapib groep, terwijl ze daalden in de placebogroep.
• Pre-β1-HDL is de rate-beperkende acceptor van cholesterol efflux via de ATP-binding cassette transporter (ABC) A1 route. Pre-β1-HDL-niveaus veranderden niet-significant in de tijd, noch tussen de twee behandelingsgroepen.
• Terwijl in vitro ABCA1-specifieke cholesterolefflux niet significant verschilde in de tijd en tussen de behandelingen, was het significant lager in het hoogste kwartiel van high sensitivity C-reactief proteïne (CRP) bij baseline.
  Dalcetrapib verhoogde niet-ABCA1 gemedieerde efflux en totale efflux met ongeveer 10 % bij 4, 12 en 20 weken. Dit effect leek afgezwakt bij mensen met hoge BMI, rokers en hogere apolipoproteïne B/A1 ratio's bij baseline.
• Subtypen van HDL en lipoproteïnen waren verschillend gecorreleerd met verschillende effluxroutes. Behandeling met dalcetrapib veranderde deze correlaties niet.
• Na 4 weken behandeling was apolipoproteïne E sterker gecorreleerd met-ABCA1 gemedieerde efflux, maar op vergelijkbare wijze in beide behandelgroepen. De correlatie tussen apolipoproteïne E en niet-ABCA1 gemedieerde efflux was ongeveer 13 keer sterker na 4 weken ten opzichte van de uitgangswaarde, alleen in de dalcetrapib groep (R²: 0,38 vs. 0,03). De totale efflux verklaard door apolipoproteïne E was ongeveer 3-voudig verhoogd (R²: 0,38 versus 0,13).
• Niveaus van CRP en HDL-geassocieerd serum amyloid A (HDL-SAA) daalde in de tijd, in dezelfde mate in beide behandelingsgroepen in week 4 en 20.
• Dalcetrapib werd over het algemeen goed verdragen; er waren geen significante verschillen in het aantal bijwerkingen tussen de groepen, met uitzondering van de meer positief bevestigde CV complicaties waargenomen in de dalcetrapib-arm na 20 weken.

Download Ray EHJ 2014 CVGK.pptx

Conclusie

In de pro-inflammatoire omgeving na een ACS, verhoogt CETP-remming met dalcetrapib HDL-C en apolipoproteïne A1 concentraties en in vitro cholesterolefflux. Deze studie suggereert dat CETP inhibitie functionele HDL-c niveaus verhoogt, die cholesterolefflux via niet-ABCA1 gemedieerde routes mogelijk maken. Patiëntspecifieke eigenschappen beïnvloeden in hoeverre lipiden, apolipoproteïnen en HDL-gemedieerde efflux worden gewijzigd.
Aangezien de verbetering van cholesterolefflux-functie bescheidener was dan de toename van HDL-niveaus, ondersteunen deze data de hypothese dat er een discrepantie bestaat tussen HDL-deeltjesfunctie, HDL-C concentratie en CV uitkomsten, en de correlatie tussen de verandering in cholesterolefflux en CV gebeurtenissen rechtvaardigen verdere analyse van de dal-OUTCOMES studie.
 
Vind dit artikel online
 

Referenties

1. Kontush A, Chapman MJ. Antiatherogenic small, dense HDL: guardian angel of the arterial wall?. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006;3:144–153.
2. Asztalos BF, Tani M, Schaefer EJ. Metabolic and functional relevance of HDL subspecies. Curr Opin Lipidol 2011;22:176–185.
3. Khera AV, Cuchel M, Llera-Moya M, et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis.N Engl J Med 2011;364:127–135.
4. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;367:2089–2099.
5. Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, et al. The role of dysfunctional HDL in atherosclerosis. J Lipid Res 2009;50(Suppl):S145–S149.