Effects of the high-density lipoprotein mimetic agent CER-001 on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized trial

 
Tardif JC, Ballantyne CM, Barter P, et al., for the Can Hdl Infusions Significantly QUicken Atherosclerosis REgression (CHI-SQUARE) Investigators
Eur Heart J (2014) doi: 10.1093/eurheartj/ehu171. online: April 29, 2014
 

Achtergrond

Epidemiologische studies hebben een omgekeerd verband aangetoond tussen HDL-cholesterol en het risico op complicaties bij coronaire hartziekte [1]. In de context van agressief statinegebruik en zeer lage LDL-c niveaus, lijkt HDL-deeltjesaantal echter een betere voorspeller van uitkomsten [2].
In patiënten met manifeste coronaire hartziekte lijkt deze omgekeerde relatie echter behoorlijk zwakker [3]. Diverse studies die HDL-c niveaus beïnvloedden, hebben teleurstellende  resultaten opgeleverd.
CER-001 is een synthetisch lipoproteïnedeeltje dat pre-beta HDL imiteert, bestaande uit recombinante humane apolipoproteïne A-9 en twee fosfolipiden. Na i.v. toediening kan het snel grote hoeveelheden cholesterol de HDL fractie in mobiliseren [4].
Deze studie bepaalde de veiligheid en de effectiviteit van CER-001 als serie van wekelijkse infusies, op coronaire atheroscleros, zoals gemeten met intravasculaire ultrasonografie (IVUS) en kwantitatieve coronaire angiografie (QCA). Patiënten werden gerandomiseerd naar CER-001 of placebo infusies, binnen 14 dagen na een acuut coronair syndroom. In de dubbel-blinde CHI-SQUARE (Can Hdl Infusions Significantly QUicken Atherosclerosis Regression) studie, ontvingen 507 patiënten zes wekelijkse volume-gematchete infusies van CER-001 of placebo (3 of 6 of 12 mg/kg CER-001 vs. placebo).
 

Belangrijkste resultaten

• Gemiddeld totaal atheromavolume bij baseline was 155.24 + 67.99 mm³. Het gecorrigeerde gemiddelde voor verandering van totaal atheromavolume was -2.71, -3.13, -1.50 en -3.05 mm³ in respectievelijk de placebo-, CER-001 3, 6, en 12 mg/kg groep. Er werden geen statistisch significante verschillen gezien in de CER-001 doseringen in vergelijking met placebo.
• Verandering van baseline tot follow-up (3-5 weken na de laatste infusie) in de coronaire arteriescore, gemeten met QCA, was -0.022, -0.036, -0.022, en -0.015 mm in respectievelijk de placebo-, CER-001 3, 6, en 12 mg/kg groep. De veranderingen met CER-001 waren niet significant verschillen van het effect met placebo.
• Verandering van baseline tot follow-up in cumulatieve coronaire stenosescore was -0.51, 2.65, 0.71, en -0.77% in respectievelijk de placebo- en CER-001 3, 6, en 12 mg/kg groep. Alleen de verandering geobserveerd met 3 mg/kg CER-001 was statistisch significant vs. placebo (nominaal P< 0.01).
• 10 patiënten (8.3%) in de placebogroep maakten ten minste een ernstige cardiovasculaire complicatie door, ten opzicht van 16 (13.3%), 17 (13.7%) en 12 (9.8%) in de CER-001 groepen. De verschillen waren niet statistisch significant.
• CER-001 werd doorgaans goed verdragen. Er waren enkele incidenten van infusiereacties, medicijngerelateerde overgevoeligheid in de CER-001 groepen, alsmede behandelinggeïnduceerde stijging van ALAT in alle vier behandelgroepen.

Conclusie

Deze studie liet bij geen van de doseringen voordeel zien van het HDL-mimeticum CER-001 op coronaire atherosclerose, zoals gemeten met IVUS en QXA.
CHI-SQUARE was een grotere studie dan de drie eerdere klinische studies die HDL infusies evalueerden. Geen van deze studies toonde een therapeutisch voordeel bij coronaire atherosclerose,  in patiënten die recentelijk een acuut coronair syndroom.
Een dosis-gerelateerde stijging van cholesterolmobilisatie werd gezien, welke zich niet vertaalde in progressief grotere effecten op IVUS. Dit onderstreept het gebrek aan voorspellende waarde van deze biomarker. Andere eigenschappen van HDL deeltjes zijn daarom mogelijk belangrijker.
 
Vind dit artikel online
 

Referenties

1. BodenWE. High-density lipoprotein cholesterol as an independent risk factor in cardiovascular
disease: assessing the data from Framingham to the Veterans Affairs High--Density Lipoprotein Intervention Trial. Am J Cardiol 2000;86:19L–22L.
2. Mora S, Glynn RJ, Ridker PM. High-density lipoprotein cholesterol, size, particle number, and residual vascular risk after potent statin therapy. Circulation 2013; 128:1189–1197.
3. Silbernagel G, Schö ttker B, Appelbaum S, et al. High-density lipoprotein cholesterol, coronary artery disease, and cardiovascular mortality. Eur Heart J 2013;34: 3563–3571.
4. Keyserling CH, Hunt TL, Klepp HM, et al.  CER-001, a synthetic HDL-mimetic, safely mobilizes cholesterol in healthy dyslipidemic volunteers. Circulation 2011;124:A15525 (abstract).