Liraglutide reverses pronounced insulin-associated weight gain, improves glycaemic control and decreases insulin dose in patients with type 2 diabetes: a 26 week, randomised clinical trial (ELEGANT)

 
de Wit HM, Vervoort GM, Jansen HJ et al.,
Diabetologia. 2014 Jun 20. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Hoewel insulinebehandeling veilig en effectief is voor het verbeteren van de glycaemische controle, kan het gewichtstoename induceren. Interindividuele verschillen in gewichtsverandering zijn groot, met zelfs gewichtsverlies in sommigen [1]. Dit ongewenste effect komt voor in de eerste 9-12 maanden van insulinetherapie [1-3], dus een behandeling die gewichtstoename beperkt in dit tijdsframe is gewenst.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogen stimuleren insulinesecretie, onderdrukken glucagonafgifte, en verminderen voedselinname, waardoor glycaemische controle en gewichtsverlies verbeteren in type 2 diabetes (T2DM)[9-15]. Toevoeging van GLP-1 analogen aan insulinetherapie kan daarom voordelen hebben om insuline-geïnduceerde gewichtstoename teniet te doen. Het is echter belangrijk om de patiënten te selecteren die waarschijnlijk voordeel zullen hebben , gezien de prijs en de gastro-intestinale bijwerkingen van GLP-1 analogen. Data over de langetermijnveiligheid en –effectiviteit zijn nog niet beschikbaar en klinisch relevante behandelstrategieën zijn niet voldoende vergeleken.
Deze studie vergeleek daarom toevoeging van GLP-1 analoog liraglutide aan insulinetherapie met de standaardbehandeling (voortzetten en intensivering van insuline), in de mogelijkheid om uitgesproken insulinegeïnduceerde gewichtstoename om te keren, bij behoud van glycaemische controle in T2DM patiënten. 47 patiënten werden gerandomiseerd naar liraglutide of standaardbehandeling. De meeste deelnemers waren obees (gemiddelde BMI: 33 kg/m2), met een redelijke glucoseregulatie (gemiddelde HbA1c: 7.5%). Gemiddeld waren ze 7.1 kg aangekomen tijdens insulinebehandeling.
 

Belangrijkste resultaten

• Na 26 weken behandeling met liraglutide, was lichaamsgewicht afgenomen met 4.5+0.5 kg, terwijl het toenam met 0.9+0.6 kg met standaardtherapie (maximum likelihood gemiddeld verschil: -5.2, 95%CI: -6.7 tot -3.6 kg, P<0.001), hetgeen overeenkomt met een tussen-groepen verschil in BMI van -1.7+0.3 kg/m2.
• HbA1c nam af met 0.77+0.11% met liraglutide, terwijl het steeg met 0.01+0.12% bij standaardtherapie (maximum likelihood gemiddeld verschil: -0.74%, 95%CI: -1.08% tot -0.41%, P<0.001).
• 19 patiënten (73%) in de liraglutidegroep vs. 7 (29%) in de standaard behandelgroep behaalde HbA1c > 7.0% (p<0.004).
• Insulinedosering was gedaald met 29+3 U/dag (-55.7+4.1%) bij liraglutide, terwijl het toenam met  5+3 U/dag (+11.8+4.4%) met insuline (maximum likelihood gemiddeld verschil: -33u/dag, 95%CI: -41 tot -25 U/dag, P<0.001).
• Nadelige gastrointestinale events (verminderde eetlust, dyspepsie, constipatie en misselijkheid) kwamen vaak voor, van milde-tot-matige ernst en deze losten vaak op na de eerste 4-8 weken. Na week 26 rapporteerden nog slechts 9 (35%) liraglutidebehandelde patiënten enige gastrointestinale klachten. Geen ernstige complicaties werden gemeld. 5 patiënten (19%) in de liraglutidegroep konden insulinetherapie staken.
• Er werden geen veranderingen in totaal energieverbruik en fysieke activiteit, of kwaliteit van leven geobserveerd tussen de twee behandelgroepen.

Download De Wit-ELEGANT diabetologia 2014 CVGK.pptx

Conclusie

De resultaten van de ELEGANT studie tonen aan dat toevoeging van de GLP-1 analoog liraglutide aan insulinetherapie, in behoorlijk goed gereguleerde patiënten met uitgesproken insuline-geïnduceerde gewichtstoename, doet de gewichtstoename teniet, terwijl voortzetting en intensivering van insulinetherapie leidde tot verdere gewichtstoename. Hoewel het niet de doelstelling van deze studie was om glycaemische controle te veranderen, daalde HbA1c. Glycaemische controle werd dus behouden, danwel verbeterd, terwijl gewichtsdaling werd geïnduceerd.
Gastrointestinale bijwerkingen waren mild-tot-matig en tijdelijk in de meeste patiënten, dus toevoeging van liraglutide lijkt een aantrekkelijke strategie om gewichtstoename in T2DM patiënten met aanzienlijke insulinegeïnduceerde gewichtstoename om te keren.
Niet alle patiënten reageerden op de behandeling. Degene die dat wel deden, lieten binnen 12-16 weken een effect zien. Een proefperiode van 3 maanden kan daarom een geschikte periode zijn om de effectiviteit van liraglutide in een individuele patiënt te testen.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

References

1. Jansen HJ, Hendriks JC, de Galan BE, et al. (2011) Contribution of change in glycosylated haemoglobin to insulin- associated weight gain: results of a longitudinal study in type 2 diabetic patients. Endocrine 39:190–197
2. Jansen HJ, Vervoort G, van der Graaf M, et al. (2010) Pronounced weight gain in insulin-treated patients with type 2 diabetes mellitus is associated with an unfavourable cardiometabolic risk profile. Neth J Med 68:359–366
3. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ et al (2007) Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 357:1716–1730
4. Salle A, Ryan M, Guilloteau G, et al. (2005) ‘Glucose control-related’ and ‘non-glucose control-related’ effects of insulin on weight gain in newly insulin-treated type 2 diabetic patients. Br J Nutr 94:931–937
5. Holst JJ, Deacon CF, Vilsboll T, et al. (2008) Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis and diabetes. Trends Mol Med 14:161–168
6. Marre M, Shaw J, Brandle M et al (2009) Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 26:268–278
7. Nauck M, Frid A, Hermansen K et al (2009) Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combina- tion with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 32:84–90
8. Garber A, Henry R, Ratner R et al (2009) Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 373:473–481
9. Zinman B, Gerich J, Buse JB et al (2009) Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 32:1224–1230
10. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O et al (2009) Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 52:2046–2055
11. Nauck MA, Kemmeries G, Holst JJ, et al. (2011) Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes 60:1561–1565.