Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Monotherapie met PCSK9-antilichaam superieur aan ezetimibe bij hypercholesterolaemie

Literatuur - Roth EM et al., Int J Cardiol. 2014 - Int J Cardiol. 2014 Jul 2

 

Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: Results of a 24week, double-blind, randomized Phase 3 trial

 
Roth EM, Taskinen MR, Ginsberg HN et al.,
Int J Cardiol. 2014 Jul 2. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.049. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Alirocumab is een volledig human monoklonaal antilichaam gericht tegen proproteïne convertase subtilisine/kexine 9 (PCSK9), waarvan is aangetoond dat het in combinatie met andere lipideverlagende middelen LDL-c niveaus verlaagt in fase II studies van 8-12 weken lang [1-3]. Alle patiënten in deze studies ontvingen ook achtergrond statinebehandeling.
Statines verhogen PCSK9, dus het is belangrijk om alirocumab als monotherapie te bestuderen, om beter de farmacokinetiek en farmacodynamiek van het middel te begrijpen, en de effectiviteit en veiligheid bij patiënten die geen statinebehandeling krijgen.
De ODYSSEY MONO studie evalueerde de effectiviteit en veiligheid van alirocumab monotherapie, in vergelijking tot ezetimibe, in patiënten met hypercholesterolaemie, met een matig cardiovasculair (CV) risico (10-jaars risico op fatale CV events >1% en <5%) [4]. Patiënten kregen geen statines of andere lipidenverlagende behandeling. Alriocumab werd gegeven in een regime van 75 mg per 2 weken (Q2W, zelfinjectie). Deze studie maakt deel uit van het ODYSSEY programma, een grote serie van fase III studies ontworpen om uitgebreid de effectiviteit en veiligheid van alirocumab te bepalen in een brede range van klinische settings en patiëntengroepen.
103 patiënten werden gerandomiseerd naar alirocumab of ezetimibe. 14 patiënten in de alirocumabgroep werden opgetitreerd in week 12 naar 150 mg Q2W op geblindeerde wijze, als hun LDL-c >70 mg/dL was in week 8.
 

Belangrijkste resultaten

  • In de primaire effectiviteitsanalyse (intention to treat), least-squares (LS) gemiddelde procentuele daling van LDL-c vanaf baseline tot week 24 was 47 (+SE:3) % met alirocumab vs. 16 (+3) % in de ezetimibegroep, hetgeen neerkomt op een statistisch significant verschil tussen de groepen van -32 (+4) % (P<0.0001). On-treatment analyse gaf consistente resultaten.
  • In week 12, wanneer alle patiënten in de alirocumab arm 75 mg Q2W kregen, waren LDL-c levels afgenomen met 48 (+3) %, vs. 20 (+3)% met ezetimibe in de ITT analyse, met een LS gemiddeld verschil van -28 (+4) % tussen de groepen (P<0.0001). On-treatment analyse gaf vergelijkbare effecten.
  • Het verloop in de tijd van veranderingen in LDL-c niveaus liet een sterke daling vanaf baseline tot week 4 zien in patiënten die alirocumab kregen, waarna de vermindering stabiel bleef tot het einde van de studie. Ezetimibe liet een kleinere daling zien bij week 4, welke stabile bleef tot week 24.
  • Procentuele dalingen vanaf baseline in apolipoproteïne B, totaal cholesterol en niet-HDL-c waren significant groter in patiënten op alirocumab dan op ezetimibe in week 24. Matige dalingen in lipoproteïne (a), triglyceriden en stijgingen van HDL-c werden gezien na beide behandelingen, zonder significant te verschillen.
  • Over het algemeen ervoeren 69% van de patiënten in de alirocumabgroep en 78% in de ezetimibegroep ten minste een treatment-emergent adverse event (TEAEs). Eén serieuze complicatie werd gezien in elke groep, en 9 patiënten (5 op alirocumab, 4 op ezetimibe) staakten de studiebehandeling als gevolg van TEAEs. Andere bijwerkingen waren ook vergelijkbaar in de twee behandelgroepen.
  • Zes (12%) patiënten op alirocumab lieten anti-drug antilichamen zien. Titers waren laag en geen neutraliserende anti-drug antilichamen die alirocumab farmacokinetiek, LDL-c effecten of veiligheid zouden kunnen beïnvloedne, werden gedetecteerd.

Download Roth int card 2014 CVGK.pptx


Conclusie

Deze fase III studie van alirocumab liet zien dat het een superieure effectiviteit heeft als monotherapie, ten opzichte van ezetimibe, tijdens 24 weken behandeling. De bevindingen suggereren dat 75 mg Q2W voldoende is om >50% LDL-c daling op te leveren in de meeste patiënten met hypercholesterolaemie en matig CV risico. De verdraagbaarheid en veiligheid van alirocumab was vergelijkbaar met ezetimibe, hetgeen relevant is voor statine-intolerante patiënten.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012;59:2344–53.
2. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia.NEngl JMed 2012;367:1891–900.
3. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:29–36.
4. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: