Association between familial hypercholesterolaemia and prevalence of type 2 diabetes mellitus

 
Besseling J, Kastelein JJP, Defesche JC et al.,
JAMA. 2015:313(10):108. Doi: 10.1001/jama.2015.1206
 

Achtergrond

Patiënten met familiaire hypercholesterolaemie (FH) hebben een verhoogd risico op vroegtijdige cardiovasculaire ziekte (CVD) als gevolg van hoge LDL-c plasmaniveaus, maar het is opgemerkt dat zij mogelijk minder gevoelig zijn voor het ontwikkelen van type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Statinegebruik is geassocieerd met een verhoogd risico op T2DM [1], net als een genetische variatie in de 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) locus [2]. Statines remmen HMGCR, hetgeen leidt tot verhoogde LDL receptor (LDLR) expressie en wat transmembrane cholesteroltransport stimuleert [3]. In FH is de tegenovergestelde situatie het geval, namelijk genetisch verstoorde cellulaire cholesterolopname.
Deze studie testte de hypothese dat de prevalentie van T2DM lager is in patiënten met FH, omdat hun pancreatische bèta-cellen verminderde cholesterolopname hebben en daarom verbeterde functie en overleving. Deze studie had profijt van het register van het nationale Nederlandse FH screeningsprogramma. De verschillende mutaties die uiteenlopende klinische fenotypes veroorzaken [4] maken het mogelijk een dosis-responsrelatie te verkennen. In deze studie werd de prevalentie van T2DM vergeleken tussen patiënten met FH (n=25 137) en hun onaangedane familieleden (n=38 183).
 

Belangrijkste resultaten

• De geobserveerde T2DM prevalentie was lager in patiënten met FH (1.75%, 95%CI: 1.59-1.91%) dan in hun onaangedane familieleden(2.93%, 95%CI: 2.76-3.10%, P=<0.001).
  Na adjustment voor diverse risicofactoren was het verschil in prevalentie van T2DM zelfs groter (in patiënten met FH: 1.44% [95%CI: 1.22-1.69] vs. onaangedanen: 3.26% [95%CI: 3.04-3.48].
• Het type mutatie had invloed op de prevalentie van T2DM. APOB mutatiedragers lieten een lagere prevalentie zien dan hun onaangedane familieleden (adj OR: 0.65, 95%CI: 0.48-0.88, P<0.001), en dragers van een LDLR mutatie hadden adj OR:0.45 (95%CI: 0.38-0.54, P<0.001).
• Adj ORs voor T2DM ten opzichte van onaangedane familieleden verschilden afhankelijk van of patiënten receptor-defectief (0.49, 95%CI: 0.40-0.60) or receptor-negatief (0.38, 95%CI: 0.289-0.49).

Conclusie

Deze studie in 25 000 patiënten met FH en 38 000 onaangedane familieleden laat zien dat de prevalentie van type 2 diabetes significant lager is in patiënten met FH. Een omgekeerde dosis-responsrelatie werd geobserveerd tussen de ernst van de mutatie onderliggend aan FH en de prevalentie van T2DM.
Het kleine absolute verschil in prevalentie van T2DM tussen FH patiënten en onaangedane familieleden betekent dat het geen grote impact zal hebben op het risico van een individu. Het grotere relatieve verschil onderschrijft echter de hypothese dat het gezamenlijke pathway in FH en statinebehandeling, namelijk cellulaire cholesterolopname, een rol speelt in de ontwikkeling van type 2 diabetes.  
 
Vind dit artikel online bij JAMA Network
 

Joost Besseling, PhD student Afdeling Vasculaire Geneeskunde, AMC Amsterdam over zijn onderzoek:

Hoewel deze resultaten voor individuele FH patiënten geen consequenties hebben, zijn ze wel een hint dat intracellulair cholesterol metabolisme mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van type 2 diabetes.
Onze resultaten sluiten aan bij onderzoek in muizen en menselijke pancreascellen dat heeft aangetoond dat het toevoegen van LDL-cholesterol schadelijk is voor de functie en overleving van pancreascellen. Ook heeft Menno Vergeer (ook van onze groep) in 2010 laten zien dat mensen met een genetisch defect in ABCA8 (een eiwit dat een rol speelt in de excretie van cholesterol uit cellen), bij wie de cholesterolconcentratie in pancreascellen vermoedelijk verhoogd is, een verminderde pancreasfunctie hebben.
Dit geeft aanknopingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe antidiabetica, bijvoorbeeld door de functie en overleving van pancreascellen te verbeteren.
Voor deze studie hebben we gebruik gemaakt van de database van het FH screeningsprogramma in Nederland. Deze geeft de unieke mogelijkheid om 63000 mensen te analyseren bij wie genetisch onderzocht is of zij FH hebben of niet. Het gaf ons de kans om aan te tonen dat de prevalentie van type 2 diabetes nog lager is bij patiënten met een ernstige FH mutatie, wat ondersteunend is voor een eventueel causaal verband.
 

Redactioneel commentaar [5]

“De auteurs erkennen diverse belangrijke zwaktes in de studie (…). Desalniettemin, momenteel bestaat er geen betere studie die deze vraag adresseert, en het feit dat dit grote cohort wordt gedomineerd door systematisch opgespoorde familieleden, in groepen verdeeld met en zonder familiaire hypercholesterolaemie op basis van mutatiestatus, hetgeen willekeurig wordt toegewezen bij de geboorte, zou de invloed van confounders moeten beperken ten opzichte van conventionele observationele studies (…). Dit rapport is een aanvulling op de toenemende literatuur over een complex samenspel tussen lipiden, glycaemie en adipositas, waarbij statines en andere lipide-modificerende middelen invloed lijken te hebben op diabetesrisico. De studie levert ook mechanistisch inzicht in de mogelijke rol van de LDL receptor en intracellulaire cholesterolopstapeling. Vanuit een klinisch perspectief beschouwd, kunnen deze bevindingen zorgen doen wegnemen omtrent mogelijke diabetogene effecten van statines wanneer patiënten met familiaire hypercholesterolaemie vanaf de kindertijd of jongvolwassen leeftijd worden behandeld, aangezien deze patiënten een laag risico op diabetes lijken te hebben. Interessant genoeg suggereren de resultaten ook dat de expressie en functie van de LDL receptoren belangrijk kunnen zijn voor glucose-homeostase. (…). Echter, de LDL receptor komt wijdverbreid tot expressie, en skeletspier, de lever en vetweefsel zullen mogelijk ook betrokken blijken. De komst van potente LDL-c-verlagende middelen zoals PCSK9-remmers biedt een belangrijke kans om het verband tussen LDL-receptorexpressie en glycaemie, adipositas en diabetesrisico verder te bestuderen.”
 

Referenties

1 Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes. Lancet. 2010;375(9716):735-742.
2 Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al; DIAGRAM Consortium, MAGIC Consortium, InterAct Consortium. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight. Lancet. 2014;385(9965):351-361.
3 Sirtori CR. Pharmacology and mechanism of action of the new HMG-CoA reductase inhibitors. Pharmacol Res. 1990;22(5):555-563.
4 Fokkema IFAC, den Dunnen JT, Taschner PEM. LOVD: easy creation of a locus-specific sequence variation database using an “LSDB-in-a-box” approach. Hum Mutat. 2005;26(2):63-68.
5.Preiss D, Sattar N. Does the LDL Receptor Play a Role in the Risk of Developing Type 2 Diabetes? JAMA. 2015;313(10):1016-1017. doi:10.1001/jama.2015.1275