Twenty-four-hour heart rate lowering with ivabradine in chronic heart failure: insights from the SHIFT Holter substudy

Böhm M, Borer JS, Camm J, et al.
European Journal of Heart Failure 2015; doi:10.1002/ejhf.258
 

Background

Hartfalen (HF) is gerelateerd aan een verhoogde sympatische en een verlaagde vagale activiteit, wat resulteert in een toegenomen hartslag met een verlaagde hartslagvariabiliteit (HRV) [1-3]. Verbetering in HRV is gerelateerd aan gunstige uitkomsten bij patiënten met HF [4-6].
De SHIFT trial (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) evalueerde het hartslagverlagende middel ivabradine, als aanvulling op de in de richtlijnen aanbevolen behandelingen, bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen, een linker ventriculaire (LV) ejectiefractie ≤35%,  en een hartslag in rust >70 bpm. Ivabradine is een specifieke remmer van de If stroom in de sinoatriale knoop. Toevoeging van dit middel gaf een significante afname van het samengestelde eindpunt van ziekenhuisopname voor de verslechtering van hartfalen en cardiovasculair (CV) overlijden [7].
De huidige, vooraf gespecificeerde, SHIFT substudie evalueerde: 1) het effect van ivabradine ten opzichte van placebo op HRV en veiligheidsparameters (24-uurs Holter ECG-meting) en 2) de detectie van geleidings- of ritmestoornissen met ivabradine. De 24-uurs Holter monitoring werd uitgevoerd in systolische HF patiënten (New York Heart Association (NYHA) class II, III, en IV) bij baseline en na 8 maanden na de randomisatie naar behandeling met ivabradine (n = 298) of placebo (n = 304).
 

Belangrijkste resultaten

• De gemiddelde HR bij baseline was 75.2±10.1 b.p.m. (vergelijkbaar tussen de groepen). De gemiddelde 24-uurs HR nam af met 9.5±10.0 b.p.m bij ivabradine behandelde patiënten vs. 1.2±8.9 b.p.m. bij placebo-behandelde patiënten (P <0.0001).
• Na 8 maanden hadden meer ivabradine-behandelde patiënten episodes van bradycardie (HR <40 b.p.m.) dan patiënten die placebo kregen (21.3% vs. 8.5%; P < 0.0001). 
• RR intervallen > 2 seconden (sec.) kwamen vergeleken met de placebo groep (3.6%), vaker voor met ivabradine (8.7%). 1.2% van de ivabradine groep (vs. 1.6% met placebo) had RR intervallen >2.5 sec. Er werden geen RR intervallen >3 sec. geregistreerd bij patiënten behandeld met ivabradine.
• Het effect van HR-verlaging met ivabradine was gelijk tijdens rust, slapen, waken en 24-uurs HR. Dit suggereert dat deze Holter parameters geschikt zijn om HF patiënten te selecteren met een HR ≥70 b.p.m., die in aanmerking komen voor de behandeling met ivabradine.
• Ivabradine verbeterde hartslagvariabiliteit, wat niet gepaard ging met supraventriculaire of  ventriculaire aritmieën.

 

Conclusies

De SHIFT Holter substudie liet zien dat ivabradine de hartslag veilig verlaagt en de HRV verbetert bij patiënten met systolisch hartfalen. Ivabradine, als aanvulling op bètablokkers, ACE-remmers of ARB’s, verbeterde de autonome balans zonder daarbij significante bradycardie, ventriculaire of subventriculaire aritmieën te induceren. Aangezien deze resultaten gebaseerd werden op twee 24-uurs Holter metingen, is het mogelijk dat er aritmieën ongedetecteerd zijn gebleven.
De verbeterde HRV bij HF patiënten die behandeld werden met ivabradine is mogelijk gerelateerd aan een verlengde diastole, waardoor de bloedvoorziening in het hart en LV vulling verbetert, en LV hermodellering gunstig beïnvloedt, of een verlaagde sympathetische activiteit en verhoogde vagale tonus, wat de sympathovagale balans zou verbeteren. De 24-uurs Holter parameters uit de huidige studie zouden geschikt  kunnen zijn om HF patiënten te selecteren met een HR ≥70 b.p.m. die in aanmerking komen voor de behandeling met ivabradine.

Klik door naar dit artikel op: European Journal of Heart Failure
 

References

1. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355:1126–1130.
2. Heart rate variability for risk stratification of life-threatening arrhythmias. American
College of Cardiology Cardiovascular Technology Assessment Committee.J Am Coll Cardiol 1993;22:948–950.
3. Nolan J, Batin PD, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-heart). Circulation 1998;98:1510–1516.
4. Bullinga JR, Alharethi R, Schram MS, et al. Changes in heart rate variability are correlated to hemodynamic improvement with chronic carvedilol therapy in heart failure. J Card Fail 2005;11:693–699.
5. Flapan AD, Nolan J, Neilson JM, et al. Effect of captopril on cardiac parasympathetic activity in chronic cardiac failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1992;69:532–535.
6.Goldsmith RL, Bigger JT, Bloomfield DM, et al. Long-term carvedilol therapy increases parasympathetic nervous system activity in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1997;80:1101–1104.
7. Swedberg K, KomajdaM, BöhmM, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:875–885.