Gentherapie ter stimulatie van weefselherstel hermodelleert hart in ernstig ischaemisch hartfalen
Nieuws - 28 mei 2015Gentherapie met stromaal cell-derived factor-1 (SDF-1) overexpressie hermodelleerde de harten van hoogrisico patiënten met ischaemisch hartfalen in de fase II STOP-HF studie, zo meldde hoofdonderzoeker Dr. Marc Penn op 25 mei in een Late Breaking Trials Sessie tijdens Heart Failure 2015, in Sevilla, Spanje. Dr. Penn, cardioloog in Summa Cardiovascular Institute in Akron, Ohio, US, stelde dat op basis van de literatuur de mate van harthermodellering die wordt geïnduceerd door SDF-1 overexpressie, meer dan 80% kans op mortaliteitsvoordeel in volgende studies moet opleveren.
Dr. Penn zei: “Moleculair gezien is het logisch om chronische hartfalenpatiënten met SDF-1 overexpressie te behandelen. Ons lichaam brengt normaalgesproken SDF-1 tot expressie na schade, maar niet lang genoeg. Ten minste 14 dagen expressie is nodig om de recrutering van genoeg stamcellen is nodig om weefselreparatie op gang te brengen.”
Dr. Penn heeft eerder aangetoond dat plasmide SDF-1 lichaamseigen stamcellen recruteert op plaatsen met weefselschade. In een fase I studie verbeterde SDF-1 symptomen in hartfalenpatiënten. SDF-1 recruteert stamcellen afkomstig van het beenmerg op de plaats van weefselschade om nieuwe bloedvaten te laten groeien; recruteert cardiale stamcellen om mogelijk te regenereren en hartfunctie te verbeteren; verhindert celdood; en hermodelleert litteken.
STOP-HF was een fase II, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie die de veiligheid en effectiviteit evalueerde van SDF-1 in patiënten met ischaemisch hartfalen. De studie includeerde 93 patiënten met ischaemisch hartfalen met een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van 40% of lager die symptomatisch waren, op basis van een Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire score van 20 punten of meer (hoger is erger) en een 6-minuten loopafstand van 400 meter of minder. Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar een enkele behandeling van 15mg of 30mg SDF-1 of placebo en werden 12 maanden gevolgd. SDF-1 werd in het hart toegediend met 15 injecties door middel van een endocardiale injectiekatheter ingebracht in de lies. De locatie van injecties werd bepaald met echocardiogram.
Het primaire eindpunt van de studie was een samengestelde score van 6 minuten loopafstand en een kwaliteit van leven-vragenlijst. Het samengestelde eindpunt was significant verhoogd in zowel de controle als de behandelde cohorten. Als gevolg daarvan behaalde de studie geen statistische significantie op het primaire eindpunt.
In de gehele populatie was er een trend dat patiënten die waren behandeld met SDF-1 een verbetering in LVEF en LV eindsystolisch volume (LVESV) lieten zien, hoewel de resultaten niet significant waren. In een vooraf gespecificeerde analyse van het effect van het middel op basis van hartfunctie bij toetreding in de studie, hadden patiënten met het meest ernstige hartfalen (LVEF minder dan 26%) die 30 mg SDF-1 kregen 7% stijging van LVEF in vergelijking met een 4% daling in de placebogroep (P<0.01) bij 12 maanden. Zij vertoonden ook de tendens richting 18.5 ml daling van LVESV ten opzichte van een 15 ml stijging met placebo (P=0.10). Er waren geen ernstige bijwerkingen als gevolg van het middel JVS-100 in deze studie.
Dr Penn zei: “We vonden dat hoogrisico patiënten, met name patiënten met zwakkere harten, meer significante hermodellering van het hart met verbetering van de ejectiefractie en afname van de grootte van het hart lieten zien. Deze verbeteringen in LVEF en LVESV laten met een waarschijnlijkheid van 80% een daling van mortaliteit van 20% na 2 jaar zien, op basis van kansinschattingen ontwikkeld op basis van diverse klinische studies.”
Op basis van de analyse van deze subpopulatie, merkte Dr Penn op dat het mogelijk is dat de studie statistische significantie zou hebben bereikt als inclusie was beperkt tot hoogrisicopatiënten, gezien de 30 mg dosering van SDF-1, gevolgd door een tweede 30 mg dosering 6 maanden later.
Hij concludeerde: “We denken dat SDF-1 in de toekomst gebruikt zou kunnen worden in de preventie van hartfalen, alsmede in de behandeling van al bestaand hartfalen. We moeten exact begrijpen waar het meeste klinische voordeel van SDF-1 is. Op basis van dierstudies is het mogelijk dat we kunnen voorkomen dat minder zieke hartfalenpatiënten ontwikkelen tot klasse III. De prototypische studie voor dit effect was de SOLVD Prevention Trial die liet zien dat ACE remmers progressie tot hartfalen kunnen voorkomen.
Persbericht ESC 25 mei, 2015
Dr. Penn zei: “Moleculair gezien is het logisch om chronische hartfalenpatiënten met SDF-1 overexpressie te behandelen. Ons lichaam brengt normaalgesproken SDF-1 tot expressie na schade, maar niet lang genoeg. Ten minste 14 dagen expressie is nodig om de recrutering van genoeg stamcellen is nodig om weefselreparatie op gang te brengen.”
Dr. Penn heeft eerder aangetoond dat plasmide SDF-1 lichaamseigen stamcellen recruteert op plaatsen met weefselschade. In een fase I studie verbeterde SDF-1 symptomen in hartfalenpatiënten. SDF-1 recruteert stamcellen afkomstig van het beenmerg op de plaats van weefselschade om nieuwe bloedvaten te laten groeien; recruteert cardiale stamcellen om mogelijk te regenereren en hartfunctie te verbeteren; verhindert celdood; en hermodelleert litteken.
STOP-HF was een fase II, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie die de veiligheid en effectiviteit evalueerde van SDF-1 in patiënten met ischaemisch hartfalen. De studie includeerde 93 patiënten met ischaemisch hartfalen met een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van 40% of lager die symptomatisch waren, op basis van een Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire score van 20 punten of meer (hoger is erger) en een 6-minuten loopafstand van 400 meter of minder. Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar een enkele behandeling van 15mg of 30mg SDF-1 of placebo en werden 12 maanden gevolgd. SDF-1 werd in het hart toegediend met 15 injecties door middel van een endocardiale injectiekatheter ingebracht in de lies. De locatie van injecties werd bepaald met echocardiogram.
Het primaire eindpunt van de studie was een samengestelde score van 6 minuten loopafstand en een kwaliteit van leven-vragenlijst. Het samengestelde eindpunt was significant verhoogd in zowel de controle als de behandelde cohorten. Als gevolg daarvan behaalde de studie geen statistische significantie op het primaire eindpunt.
In de gehele populatie was er een trend dat patiënten die waren behandeld met SDF-1 een verbetering in LVEF en LV eindsystolisch volume (LVESV) lieten zien, hoewel de resultaten niet significant waren. In een vooraf gespecificeerde analyse van het effect van het middel op basis van hartfunctie bij toetreding in de studie, hadden patiënten met het meest ernstige hartfalen (LVEF minder dan 26%) die 30 mg SDF-1 kregen 7% stijging van LVEF in vergelijking met een 4% daling in de placebogroep (P<0.01) bij 12 maanden. Zij vertoonden ook de tendens richting 18.5 ml daling van LVESV ten opzichte van een 15 ml stijging met placebo (P=0.10). Er waren geen ernstige bijwerkingen als gevolg van het middel JVS-100 in deze studie.
Dr Penn zei: “We vonden dat hoogrisico patiënten, met name patiënten met zwakkere harten, meer significante hermodellering van het hart met verbetering van de ejectiefractie en afname van de grootte van het hart lieten zien. Deze verbeteringen in LVEF en LVESV laten met een waarschijnlijkheid van 80% een daling van mortaliteit van 20% na 2 jaar zien, op basis van kansinschattingen ontwikkeld op basis van diverse klinische studies.”
Op basis van de analyse van deze subpopulatie, merkte Dr Penn op dat het mogelijk is dat de studie statistische significantie zou hebben bereikt als inclusie was beperkt tot hoogrisicopatiënten, gezien de 30 mg dosering van SDF-1, gevolgd door een tweede 30 mg dosering 6 maanden later.
Hij concludeerde: “We denken dat SDF-1 in de toekomst gebruikt zou kunnen worden in de preventie van hartfalen, alsmede in de behandeling van al bestaand hartfalen. We moeten exact begrijpen waar het meeste klinische voordeel van SDF-1 is. Op basis van dierstudies is het mogelijk dat we kunnen voorkomen dat minder zieke hartfalenpatiënten ontwikkelen tot klasse III. De prototypische studie voor dit effect was de SOLVD Prevention Trial die liet zien dat ACE remmers progressie tot hartfalen kunnen voorkomen.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: