Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

HDL: het ligt allemaal niet zo simpel als bij LDL

Nieuws - May 11, 2012

Een beschouwing naar aanleiding van de beëindiging van de dal-OUTCOMES studies


Door Anho Liem, studiedirecteur dal-OUTCOMES

Zoals vorige week reeds in een nieuwsflits gemeld heeft de sponsor van de internationale dal-OUTCOMES studie, de firma Roche, besloten het project voortijdig te beëindigen wegens gebrek aan klinische effectiviteit van de CETP-remmer dalcetrapib bij post-ACS patiënten, dat is gebleken uit de geplande, tweede interim-analyse. Tevens is de dal-OUTCOMES 2 on-hold gezet. Veel centra, ook van de WCN, hoopten in de dal-OUTCOMES 2 veel patiënten te kunnen includeren, maar daar is nu helaas een streep doorheen gezet. Het prematuur stoppen van een studie brengt veel werk met zich mee en ook het niet starten van een studie betekent dat alle patiënten die in de startblokken staan op korte termijn geïnformeerd dienen te worden.


Concept CETP-remmers staat onder druk

Zonder het concept helemaal ter discussie te willen stellen kun je zeggen dat medicamenten uit deze groep in ieder geval een zware start hebben gehad. Eerst torcetrapib dat, zoals bleek uit een grote gerandomiseerde studie, een averechts effect heeft op het voorkomen van hart- en vaatziekten (HVZ), voornamelijk door een off-target effect, namelijk verhoging van de bloeddruk. En nu dalcetrapib met een vermoedelijk nul effect. Wel bleek in kleine studies en in de afgebroken dal-OUTCOMES studie (ofschoon deze data nog gepubliceerd moeten worden), dat dalcetrapib niet het bovengenoemde off-target effect heeft. Daarnaast zijn reeds enkele fase 3 studies gestart met de volgende CETP-remmers, te weten anacetrapib (REVEAL studie, niet in Nederland uitgezet) en evacetrapib.
 

Was dit resultaat te verwachten?

Met LDL is het vrij simpel. LDL zit in het causale pad van atherosclerose (blijkt bijvoorbeeld uit genetische studies zoals Mendelian randomisation) en is recht-toe-recht-aan. Hoe hoger de LDL-spiegel, hoe slechter, en hoe lager de LDL-spiegel, hoe beter. Met HDL is dit niet zo simpel. Ofschoon epidemiologische studies evident hebben aangetoond dat de HDL-spiegel omgekeerd gecorreleerd is met het vóórkomen van HVZ, staat de causaliteit nog ter discussie. Bij genetische Mendelian randomisation studies zijn nimmer gunstige effecten van HDL-verhoging op HVZ aangetoond, wat overigens niet uitsluit dat deze er in het geheel niet zijn.
Bovendien volstaat doorgaans bij LDL om slechts naar de spiegel te kijken (ofschoon non-HDL cholesterol of apoB, de atherogene remnant deeltjes beter beschrijft) en ligt dit bij HDL veel ingewikkelder. Bij HDL is vooral de functie belangrijk en niet zozeer de spiegel. Exemplarisch hiervoor zijn bijvoorbeeld de patiënten met de apoA1-Milano mutatie, die een lage HDL-spiegel hebben, maar blijkbaar door een zeer goede HDL-functie nauwelijks last van HVZ. HDL-spiegels testen we dagelijks bij vele patiënten, maar de HDL-functie niet. Deze test is erg bewerkelijk en maakt gebruik van macrofaag cellijnen en radioactief gelabeld cholesterol. Een fraaie studie dienaangaande is vorig jaar door Khera et al in het New England Journal of Medicine gepubliceerd. De auteurs concluderen, dat de cholesterol efflux capaciteit een sterk voorspellende waarde (op carotis IMT parameters en CAD-letsels bij CAG) heeft, onafhankelijk van de HDL-spiegel.
 
In de linksafgebeelde figuur is het een en ander samengevat:

Klik op afbeelding om te vergroten

Hoe staat het met andere (oudere) middelen die bewezen hebben HDL te verhogen ?

Ook daar zijn de resultaten allesbehalve eenduidig. Dit geldt voor nicotinezuur, fibraten en PPAR-gamma-agonisten. De laatste twee middelen staan op de grens van obsoleetheid en het definitieve oordeel over de waarde van nicotinezuur moet nog geleverd worden door de nog lopende HPS2-THRIVE studie. De recent gepubliceerde AIM-HIGH studie heeft te veel methodologische tekortkomingen om een verantwoord oordeel te vellen over nicotinezuur.


Hoe staat het vervolgens met het CETP-concept?

Om deze vraag in één woord samen te vatten: lastig. Zowel epidemiologische als genetische studies betreffende CETP zijn inconsistent. En de klinische trials brengen hier ook al geen uitkomst. De één zegt dat van dalcetrapib te verwachten was dat het nauwelijks effect zou hebben op HVZ omdat het een zwakke CETP-remmer is (het verhoogt de HDL-spiegel met circa 30%). De ander zegt dat dit juist gunstig is. Het krachtige torcetrapib heeft in ieder geval nadelige uitkomsten op HVZ, onder anderedoor interferentie met de aldosteronsynthese, maar wellicht ook door interferentie met het immuunsysteem. Positieve uitkomsten van dalcetrapib bij dierproeven zijn geen garantie voor significant positieve effecten bij de mens. Uiteraard zijn er ook studies gedaan met surrogaat parameters bij de mens, maar veelbelovend zijn deze uitkomsten ook niet. Dalcetrapib had geen effect op de endotheelfunctie - ondanks een forse verhoging van het HDL - en geen effect op inflammatoire markers (dal-VESSEL). Dalcetrapib heeft wel een marginaal effect op plaque inflammatie (dal-PLAQUE). Het wachten is nu op de uitkomsten van de REVEAL trial met anacetrapib, dat in tegenstelling tot dalcetrapib ook een LDL-daling (van ca. 40%) geeft, naast een forsere stijging van HDL (circa 100%). Het CETP-concept staat dus onder toegenomen druk, hoewel de REVEAL studie nog loopt . Aan het eind van de dag moet worden aangetoond dat CETP-remmers niet alleen het HDL verhogen, maar ook de functie van HDL verbeteren. De (patho)-fysiologie van het HDL-deeltje blijkt veel ingewikkelder dan die van het LDL-deeltje.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: