Mipomersen als add-on therapie bij FH

Apolipoprotein B Synthesis Inhibition with Mipomersen in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial to Assess Efficacy and Safety as Add-on Therapy in Patients with Coronary Artery Disease.

Stein EA, Dufour R, Gagne C, et al.
Circulation. 2012 Oct 11. [Epub]

Achtergrond

Heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) is een veel voorkomende genetische aandoening met een prevalentie van 1 op 500 en is geassocieerd met significante cardiovasculaire sterfte en morbiditeit [1]. De meest voorkomende oorzaak van HeFH zijn loss-of-function mutaties in LDL-receptor allelen [2], die lieden tot sterk verhoogde LDL cholesterolwaarden en vroege cardiovasculaire ziekte met early onset (<50 jaar mannen <60 jaar bij vrouwen) [3] . Ondanks effectieve therapieën blijft een behoefte bestaan aan extra LDL-verlagende therapieën. Mipomersen remt apolipoproteïne B-100 eiwitsynthese in de lever en afgifte van apoB-bevattende lipoproteïnen in de circulatie [4].

Deze studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van mipomersen bovenop maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie bij patiënten met CAD en HeFH. Wekelijkse mipomersen 200 mg s.c. werd vergeleken met placebo gedurende 26 weken. Het primaire eindpunt was het percentage verandering in LDL-C ten opzichte van baseline in week 28.

Belangrijkste resultaten

• Mipomersen behandeling resulteerde in een statistisch significante gemiddelde procentuele reductie ten opzichte van baseline in LDL-cholesterol (-28,0%) vergeleken met een lichte stijging met placebo (+5,2%) (P <0,001).
• De daling van de LDL-cholesterol was onafhankelijk van LDL cholesterol niveau en leeftijd, maar de respons bij vrouwen was groter dan bij mannen (gemiddelde + SD, -40,6% [20,5%] v.-20,0% [27,7%], respectievelijk), hoewel het effect bij mannen nog steeds statistisch significant was. In de placebogroep werden geen verschillen tussen de geslachten waargenomen.
• De gemiddelde procentuele verandering in apolipoproteïne B was significant groter met mipomersen behandeling (-26,3%) in vergelijking met placebo (+7,0%), p <0,001 en was ook hoger bij vrouwen dan bij mannen in de mipomersen groep.
• Bijwerkingen waren o.a. reacties op de injectieplaats en griep-achtige symptomen. Vijf (6%) mipomersen patiënten hadden 2 opeenvolgende alanine-aminotransferase ≥ 3 maal de ULN minstens 7 dagen na elkaar; niemand had significante bilirubine toenames. Hepatisch vetgehalte werd gemiddeld met 4,9% verhoogd met mipomersen versus 0,4% met placebo, p <0,001.

Conclusie

Mipomersen gaf een significante aanvullende vermindering van apolipoproteïne B geassocieerde atherogene lipoproteïnen in HeFH patiënten met CAD die al maximaal werden behandeld met de huidige lipidenverlagende medicijnen. Bijwerkingen waren vooral reacties op de injectieplaats, griepachtige symptomen, en een verhoogd hepatische vet en ALT / AST, de klinische betekenis hiervan blijven onzeker.

Hoewel de klinische voordelen van deze aanvullende vermindering van apolipoproteïne B en bijbehorende atherogene lipiden nog moeten worden bewezen, kan mipomersen mogelijk voorzien in een onbeantwoorde medische behoefte in HeFH.

Download als PowerPoint

Referenties

1. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial Hypercholesterolemia; In: Scriver CR, Sly WS, Childs B, e Scriver CR, Sly WS, Childs B, Beaudet AL, Valle D, Kinzler KW, Vogelstein B, eds., The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:2863-2913.
2. Leigh SE, Foster AH, Whittall RA, et al. Update and analysis of the University College London low density lipoprotein receptor familial hypercholesterolemia database. Ann Hum Genet. 2008;72:485-498.
3. Stone NJ, Levy RI, Fredrickson DS, Verter J. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperproteinemia. Circulation. 1974;49:476-488.
4. Thomas T, Ginsberg H. Development of apolipoprotein B antisense molecules as a therapy for hyperlipidemia. Curr Atheroscler Rep. 2010;12:58-65.

Abstract

Background:
Heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) is a common genetic disorder leading to premature coronary artery disease (CAD). Despite statins and additional lipid-lowering therapies, many HeFH patients fail to achieve low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) goals. We evaluated mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, to further lower LDL-C in HeFH patients with CAD.

Methods and results:
This double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial randomized patients with HeFH and CAD on maximally tolerated statin and LDL-C ≥2.6 mmol/L (≥100 mg/dL) to weekly subcutaneous mipomersen 200 mg or placebo (2:1) for 26 weeks. The primary endpoint was percent change in LDL-C from baseline at Week 28. Safety assessments included adverse events, laboratory tests, and MRI assessment of hepatic fat. Of 124 randomized patients (41 placebo, 83 mipomersen), 114 (41 placebo, 73 mipomersen) completed treatment. Mean [95% confidence interval] LDL-C decreased significantly with mipomersen ( 28.0% [ 34.0% to -22.1%]) compared to 5.2% [-0.5% to 10.9%] increase with placebo (P<0.001). Mipomersen significantly reduced apolipoprotein B (26.3%), total cholesterol (-19.4%) and lipoprotein(a) (21.1%) compared to placebo, all P<0.001. No significant change occurred in HDL cholesterol. Adverse events included injection site reactions and flu-like symptoms. Five (6%) mipomersen patients had 2 consecutive alanine aminotransferases ≥3 times ULN at least 7 days apart; none were associated with significant bilirubin increases. Hepatic fat content increased a median of 4.9% with mipomersen vs. 0.4% with placebo, P<0.001.

Conclusions:
Mipomersen is an effective therapy to further reduce apolipoprotein B-containing lipoproteins, including LDL and lipoprotein(a), in HeFH patients with CAD on statins and other lipid lowering therapy. The significance of hepatic fat and transaminase increases remain uncertain at this time.