Altered activation of endothelial anti- and proapoptotic pathways by high-density lipoprotein from patients with coronary artery disease: role of high-density lipoprotein-proteome remodeling.

Riwanto M, Rohrer L, Roschitzki B, et al.
Circulation. 2013 Feb 26;127(8):891-904. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.108753.
 

Achtergrond

Uit epidemiologisch onderzoek is bekend dat lage plasma concentraties van HDL-cholesterol (high density lipoprotein) geassocieerd zijn met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (HVZ) [1]. Naast het stimuleren van het reverse cholesterol transport [2,3], is duidelijk geworden dat HDL ook nog een scala aan andere antiatherosclerotische effecten uit kan oefenen, inclusief anti-inflammatoire eigenschappen en het stimuleren van endotheliale stikstofmonoxide (NO) productie [4-8]. In patiënten met HVZ werden echter verschillende effecten geobserveerd.
Er wordt gedacht dat endotheeldisfunctie bijdraagt aan progressie van coronaire vaatziekten (CVZ) [9-11]. Verhoogde apoptose van endotheelcellen blijkt geassocieerd met neiging tot vorming van atherosclerotische laesies en daarmee dus bij te dragen aan CVZ [12-14].
Om meer inzicht te verkrijgen in de variabele vasculaire effecten van HDL, vergeleek deze studie de effecten van HDL verkregen van patiënten met stabiel CVZ of acuut coronair syndroom (ACS) met  HDL van gezonde controles, op endotheliale antiapoptotische en proapoptotische cellulaire signaalroutes.
 

Belangrijkste resultaten

• Zowel in een cellulair systeem als in een in vivo studie in apoE-deficiënte muizen verminderde gezond HDL endotheelapoptose, terwijl CVZ-HDL en ACS-HDL dat niet deden.
• Van de afzonderlijke componenten van gezond HDL bleek gedelipideerd HDL het meest potent in het uitoefenen van de antiapoptotische activiteit. Meer dan opnieuw opgelost HDL of geïsoleerd apolipoproteïne A1. Dit suggereert een belangrijke rol voor het HDL proteoom  in endotheelapoptose.
• Inderdaad lieten gezond en CVZ-HDL een andere samenstelling zien van HDL-geassocieerde eiwitten.
• Gezond HDL en CVZ-HDL reguleren verschillende downstream targets van HDL: gezond HDL activeert een antiapoptose-eiwit, terwijl CVZ-HDL een proapoptotische eiwit activeert.

 

Conclusie

Gezond of CVZ-HDL oefenen verschillende effecten uit op de endotheelcellen; de gezonde antiapoptotische effecten van HDL afwezig zijn in HDL verkregen van individuen met CVZ of ACS. In plaats daarvan worden proapoptotische signaalroutes geactiveerd in CVZ-HDL. Deze verschillende downstream effecten lijken het gevolg te zijn van de specifieke eiwitsamenstelling van HDL.
Deze veranderde vasculaire effecten zijn interessant in het verband van recente teleurstellende resultaten van studies waarin HDL werd verhoogd in patiënten met coronair vaatlijden. Hermodellering van het HDL proteoom in patiënten met CVZ kan belangrijke functionele gevolgen hebben voor endotheelcel overleving.
 

Redactioneel commentaar [15]

De observaties van Riwanto et al ondersteunen de hypothese dat ontsteking kan leiden tot een afname van de beschermende werking van het HDL, waardoor er zelfs een schadelijk effect op kan treden. Sommige eiwitten die aan het HDL geassocieerd zijn in plasma blijken het risico op hart- en vaatziekten te vergroten, terwijl andere het verlagen, en deze effecten lijken onafhankelijk van de concentratie van HDL-C en apoA-L. Het is belangrijk nieuwe meetmethoden te ontwikkelen om de cardioprotectieve effecten van HDL in te schatten.  

 

Reactie van Prof.dr. Erik Stroes (AMC, Amsterdam)

Er wordt gesuggereerd dat het van belang is te komen tot gestandaardiseerde methoden om ook HDL-kwaliteit te meten. Echter, het is goed om te bedenken dat er bij mensen nog geen overtuigend bewijs is dat HDL-‘dysfunctie’ daadwerkelijk van belang is bij het bepalen van het CVZ risico bij patiënten. Met name de zeer sterke, inverse relatie tussen HDLc en CVZ risico in alle historische cohorten pleit enigszins tegen een zeer grote rol van dysfunctioneel HDL. Immers, ook in deze cohorten zijn vele duizenden patiënten geincludeerd die risicofactoren hadden voor CVZ of zelfs al CV-events hadden doorgemaakt. Dus, alhoewel dit een interessant onderzoeksgebied is, dient de klinische relevantie hiervan afgewacht te worden.

Referenties

1. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, Kaptoge S, Ray KK, Thompson A, Wood AM, Lewington S, Sattar N, Packard CJ, Collins R, Thompson SG, Danesh J. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302:1993–2000.
2. Rader DJ. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies. J Clin Invest. 2006;116:3090–3100.
3. Tall AR, Yvan-Charvet L, Terasaka N, Pagler T, Wang N. HDL, ABC transporters, and cholesterol efflux: implications for the treatment of atherosclerosis. Cell Metab. 2008;7:365–375.
4. Yuhanna IS, Zhu Y, Cox BE, Hahner LD, Osborne-Lawrence S, Lu P, Marcel YL, Anderson RG, Mendelsohn ME, Hobbs HH, Shaul PW. Highdensity lipoprotein binding to scavenger receptor-BI activates endothelial
nitric oxide synthase. Nat Med. 2001;7:853–857.
5. Nofer JR, van der Giet M, Tölle M, Wolinska I, von Wnuck Lipinski K, Baba HA, Tietge UJ, Gödecke A, Ishii I, Kleuser B, Schäfers M, Fobker M, Zidek W, Assmann G, Chun J, Levkau B. HDL induces NO-dependent
vasorelaxation via the lysophospholipid receptor S1P3. J Clin Invest. 2004;113:569–581.
6. Terasaka N, Yu S, Yvan-Charvet L, Wang N, Mzhavia N, Langlois R, Pagler  T, Li R, Welch CL, Goldberg IJ, Tall AR. ABCG1 and HDL protect against endothelial dysfunction in mice fed a high-cholesterol diet. J Clin
Invest. 2008;118:3701–3713.
7. Rye KA, Barter PJ. Antiinflammatory actions of HDL: a new insight. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1890–1891.
8. Mineo C, Deguchi H, Griffin JH, Shaul PW. Endothelial and antithrombotic actions of HDL. Circ Res. 2006;98:1352–1364.
9. Ross R. Atherosclerosis–an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115–126.
10. Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? Circulation. 2004;109(21 suppl 1):II27–II33.
11. Nabel EG, Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction. N Engl J Med. 2012;366:54–63.
12. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern Med. 2008;263:517–527.
13. Burke AP, Farb A, Malcom GT, Liang YH, Smialek J, Virmani R. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med. 1997;336:1276–1282.
14. Dimmeler S, Hermann C, Zeiher AM. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw. 1998;9:697–698.
15. Heinecke JW. HDL's Protein Cargo: Friend or Foe in Cardioprotection? 2013 Circulation. 2013 Feb  6;127(8):868-9.
 

Abstract

Background
Endothelial dysfunction and injury are thought to play an important role in the progression of coronary artery disease (CAD). High-density lipoprotein from healthy subjects (HDL(Healthy)) has been proposed to exert endothelial antiapoptotic effects that may represent an important antiatherogenic property of the lipoprotein. The present study therefore aimed to compare effects of HDL(CAD) and HDL(Healthy) on the activation of endothelial anti- and proapoptotic pathways and to determine which changes of the lipoprotein are relevant for these processes.
Methods and results
HDL was isolated from patients with stable CAD (HDL(sCAD)), an acute coronary syndrome (HDL(ACS)), and healthy subjects. HDL(Healthy) induced expression of the endothelial antiapoptotic Bcl-2 protein Bcl-xL and reduced endothelial cell apoptosis in vitro and in apolipoprotein E-deficient mice in vivo. In contrast, HDL(sCAD) and HDL(ACS) did not inhibit endothelial apoptosis, failed to activate endothelial Bcl-xL, and stimulated endothelial proapoptotic pathways, in particular, p38-mitogen-activated protein kinase-mediated activation of the proapoptotic Bcl-2 protein tBid. Endothelial antiapoptotic effects of HDL(Healthy) were observed after inhibition of endothelial nitric oxide synthase and after delipidation, but not completely mimicked by apolipoprotein A-I or reconstituted HDL, suggesting an important role of the HDL proteome. HDL proteomics analyses and subsequent validations and functional characterizations suggested a reduced clusterin and increased apolipoprotein C-III content of HDL(sCAD) and HDL(ACS) as mechanisms leading to altered effects on endothelial apoptosis.
Conclusions
The present study demonstrates for the first time that HDL(CAD) does not activate endothelial antiapoptotic pathways, but rather stimulates potential endothelial proapoptotic pathways. HDL-proteome remodeling plays an important role for these altered functional properties of HDL. These findings provide novel insights into mechanisms leading to altered vascular effects of HDL in coronary disease