Biomarkers and acute coronary syndromes: an update

 
Mueller C
Eur Heart J. 2013 Dec 18. [Epub ahead of print]
 
Het risico op overlijden en het voordeel van revascularisatie zijn het grootste in de eerste uren na een acuut coronair syndroom (ACS), zij het acuut myocardinfarct (AMI) of onstabiele angina (UA). Daarom is vroege diagnose cruciaal. Ongeveer tweederde van de patiënten die zich op de spoedeisende hulp (SEH) melden met acute pijn op de borst of andere symptomen van een ACS zal niet ACS blijken te hebben. Daarom zijn zowel rule-in als rule-out strategieën belangrijk.

Huidige standaard van zorg

Klinische beoordeling en 12-lead ECG zijn onmisbaar, maar nog onvoldoende nauwkeurig om ACS te diagnosticeren. Meting van een biomarker die cardiomyocytletsel reflecteert en kwantificeert is daarom verplicht bij verdenking op ACS.
Gelet op de klinische waarde van biomarkers, is het belangrijk te benadrukken dat ACS twee verschillende klinische entiteiten omvat: AMI (ischaemische pijn op de borst in rust met cardiomyocytnecrose) en UA (ischaemische pijn op de borst in rust of minimale inspanning zonder cardiomyocytnecrose). Deze entiteiten verschillen aanzienlijk in het risico voor de patiënt en het gedocumenteerde voordeel van vroege revascularisatie.

Cardiaal troponine

Cardiaal troponine (cTn) I en T zijn hartspecifieke eiwitten en kunnen daarom worden gebruikt als markers van myocardschade. In AMI worden cTnI en cTnT afgegeven aan perifeer bloed door necrotisch hartweefsel en kunnen dus worden gedetecteerd. Een belangrijke beperking van de conventionele cTn assays is hun lage gevoeligheid bij presentatie van de patiënt, door een vertraagde toename van circulerende niveaus. Daarom is seriële bemonstering gedurende 6-9 uur nodig.

Gevoelige en zeer gevoelige troponine assays, en het 99ste percentiel

Recente verbeteringen van testtechnologie hebben geleid tot gevoelige en high-sensitivity (hs) cTn testen die cTn detecteren in een groot aantal gezonde personen en die een preciezere definitie geven van wat 'normaal' is. Een afkapwaarde voor AMI is eerder gedefinieerd als het 99e percentiel van cTn in een normale populatie van gezonde individuen.  De nauwkeurigheid van de test beïnvloedt daarom de diagnose van AMI.
Onderzoeken hebben steeds aangetoond dat gevoelige cTn en hs-cTn assays de nauwkeurigheid van de diagnose van AMI bij de presentatie op de SEH verhogen. Deze tests maken een snellere rule-in of rule –out mogelijk. Het is echter nog onduidelijk of hs-cTn testen een klinisch betekenisvoll voordeel leveren ten opzichte van gevoelige cTn assays.
Hs-cTn assays zijn geïntroduceerd in de Europese klinische praktijk, maar wachten nog op goedkeuring in de Verenigde Staten. Bestaande zorgen betreffen echter voornamelijk het gebruik van het 99e percentiel.

High-sensitivity harttroponine : timing van seriële metingen en de ESC-richtlijnen

De hogere detectiegevoeligheid van AMI bij presentatie maakt een korter tijdsinterval tussen de metingen mogelijk. Dit kan de tijd tot een besluit aanzienlijk verkorten en dus de totale kosten van behandeling op de SEH. De ESC-richtlijn schetste een 3-hour rule-out protocol, gebaseerd op hs-cTn (of gevoelige cTn), en dat de patiënt pijn-vrij moet zijn en met een GRACE score onder de 140. Tijd sinds start van pijn op de borst is een modifier, omdat het begin van de pijn wordt beschouwd als het begin van cardiomyocytschade, dus afgifte van cTn in de circulatie. Dus kan tijd sinds pijn helpen de cTn bevinding te interpreteren, hoewel dit concept nog prospectief getoetst moet worden.

Snelle rule-out en rule-in protocollen

Andere rule-out -en-rule-protocollen zijn geëvalueerd in observationele studies. Benaderingen met zo kort als 1-uurs protocollen hebben goede resultaten laten zien, door maximaal te profiteren van de diagnostische waarde van hs-cTn. Deze innovatieve methoden moeten echter nog extern gevalideerd worden voor implementatie in de kliniek.

Instabiele angina in het high-sensitivity cardiaal troponine tijdperk

Verbeterde detectie van cTn kan de incidenties van AMI en UA wijzigen; aangezien kleine AMIs eerder ten onrechte werden gelabeld als UA. De meeste patiënten met UA laten geen veranderingen in hs-cTn zien. De afwezigheid van distale coronaire embolisatie van de verantwoordelijke laesie kan een belangrijk onderscheidende pathofysiologisch criterium tussen UA en AMI zijn. Aangezien het risico op overlijden en het voordeel van de vroege revascularisatie minder lijkt te zijn in UA, moet de huidige classificatie die UA en AMI samen neemt als ACS wellicht worden heroverwogen. UA gediagnosticeerd in het hs-cTn tijdperk kan beter worden gezien als subgroep van ernstige stabiele CAD.

Instabiele angina in de high-sensitivity  harttroponine tijdperk

Heart-type fatty acid-binding protein (h-FABP) is een eiwit dat door cardiomyocyten wordt afgegeven aan de circulatie in reactie op letsel. Dit gebeurt sneller dan cTns. Daarom werd h-FABP beschouwd als vroege gevoelige marker van AMI. Het merendeel van de veelbelovende gegevens over de klinische waarde van h-FABP werd echter verkregen vóór de klinische introductie van hs-cTn assays. h-FABP lijkt geen relevante toegevoegde prognostische waarde te hebben in aanvulling op hs-cTnT. Het wordt momenteel onderzocht of h-FABP nuttig is bij patiënten die al heel vroeg (< 1-2 uur) presenteren na aanvang van de pijn op de borst​​.

Biomarkers die endogene stress weerspiegelem: copeptine

Copeptine is onderdeel van het vasopressine prohormoon en lijkt de individuele endogene stress en het sterfterisico bij AMI en andere medische aandoeningen te kwantificeren. Copeptine kan AMI mogelijk reeds zeer vroeg na aanvang van de symptomen identificeren, voordat cTn detecteerbaar is. Het tijdsverloop van endogene stress en detecteerbare cardiomyocytschade lijkt tegenovergesteld, dus copeptine lijkt de ideale marker om te compenseren voor het tekort aan gevoeligheid van conventionele cTn assays in patiënten die zich vroeg melden. Inderdaad, toonde copeptine aanzienlijke toegevoegde diagnostische waarde boven op de vierde generatie cTnT, maar in combinatie met gevoelige cTnI of hs-cTnT lijkt dit voordeel kleiner. Het kan nog steeds nuttig blijken in een dual-marker strategie voor zeer vroege rule-out van AMI.

Andere aanvullende prognostische biomarkers

Andere prognostische biomarkers zoals natriuretisch peptide, midregion\al pro-adrenomedulline en GDF-15 zijn krachtige voorspellers van mortaliteit bij patiënten met verdenking op of vastgestelde ACS, maar hun diagnostische waarde lijkt beperkt. Het moet nog worden vastgesteld hoe klinisch kan worden geprofiteerd van de pathofysiologische informatie die deze metingen bevatten.

Biomarkers geassocieerd met plaque instabiliteit

Plaqueruptuur gaat minuten tot misschien uren vooraf aan cardiomyocytschade in ACS. Daarom kunnen biomarkers van plaqueinstabiliteit nuttig zijn als vroege AMI markers. Tot op heden zijn geen markers geïdentificeerd met vroege diagnostische waarde voor AMI.

hs-cTn gemeten bij presentatie en na 3 uur zijn momenteel de standaard in de zorg. Toekomstige benaderingen omvatten mogelijk nog snellere hs-cTn assays, eventueel in combinatie met een copeptinemeting.