Discrepancies in autologous bone marrow stem cell trials and enhancement of ejection fraction (DAMASCENE): weighted regression and meta-analysis

 
Nowbar AN, Mielewczik M, Karavassilis M, DAMASCENE writing group
BMJ. 2014 Apr 28;348:g2688
 

Achtergrond

Autologe beenmergstamcellen (BMSCs) worden beschouwd als een interessante kans om verbetering te bieden van linker ventrikelfunctie, reverse modellering en littekenverkleining bij patiënten met een ischaemische hartziekte [1,2]. Studies hebben echter tegenstrijdige resultaten opgeleverd. De oorzaak van de discrepanties tussen de verschillende onderzoeken is niet geïdentificeerd.
Onlangs hebben onverklaarbare verschillen in een aantal pionierende studies van autologe BMSCs vragen opgeroepen over de geldigheid van deze studies [3]. De verschillen zijn nooit systematisch bestudeerd als een mogelijke verklaring voor de variabiliteit van de effectgrootte van autologe BMSCs op ejectiefractie.
Dit rapport onderzocht de gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde studies van BMSC-therapie, op zoek naar discrepanties in het ontwerp, methoden en resultaten en relateerde het aantal discrepanties aan de gerapporteerde effect grootte. Een discrepantie werd gedefinieerd als twee (or meer) gemelde feiten die niet allebei waar kunnen zijn, omdat ze logisch of mathematisch onverenigbaar zijn. Deze werden ingedeeld in verschillen in design, in methoden en baseline kenmerken of in de resultaten.
133 publicaties werden geïdentificeerd, die 49 gerandomiseerde studies naar het effect van BMSC op ejectiefractie voor hart -en vaatziekten documenteerden.
 

Belangrijkste resultaten

• 604 discrepantiegevallen werden geïdentificeerd binnen een studierapport of tussen publicaties van die studie, en 44 discrepanties in de publicaties van de studie over veiligheid.
• Discrepanties werden gevonden in vele verschillende aspecten van de publicatie, met inbegrip van het primaire eindpunt. Soms leken de discrepanties te beïnvloeden of een verschil tussen de onderzoeksarmen statistisch significant zou zijn.
• Effectgrootte (toename in ejectiefractie) varieerde van -3,9 tot 14 %. Aantallen discrepanties in individuele onderzoeken in alle publicaties varieerden van 0 tot 89.
• Een statistisch significante correlatie werd gevonden tussen het aantal discrepanties en de gerapporteerde ejectiefractie effectgroote: Spearman 's rho = 0.4, P= 0.005).
• De vijf studies zonder discrepanties hadden een gewogen gemiddelde effectgrootte van -0,4%. 24 studies met 1-10 discrepanties hadden een gemiddelde effectgrootte van 2.1 %, 12 studies met 10-20 discrepanties gaven 3,0%, 3 studies met 21-30 gaven gemiddeld 5,7%, en vijf hoge discrepantie onderzoeken (> 30 elk) toonde een gemiddelde effectgrootte van 7,7%.
• Een meta-analyse werd uitgevoerd op gegevens van 31 studies, waarvan de exacte standaardfout van de schatting van de effectgrootte kon worden berekend. De gewogen gemiddelde effectgrootte was 0.0 (95% BI: -4,67 tot 4,65) voor studies zonder discrepanties, 1.9 (95% BI: 0,30-3,57) voor studies met 1-10 discrepanties, 4.6 (95% BI: 1,64-7,61) voor onderzoeken met 11-20 discrepanties, 4.4 (95% BI: -0,97 tot 9,75) voor onderzoeken met 21-30 discrepanties, en 10,4 (95% BI: 8,44-12,36) voor studies met hoge discrepantie.
  
  Download Nowbar BMJ 2014 CVGK.pptx

Discussie

Deze studie toont aan dat wetenschappers die een progressief betere consistentie van publicatie behaalden, een steeds kleiner effect van de behandeling met BMSCs op de ejectiefractie vonden. In studies met nul discrepanties, leek het effect op de ejectiefractie ook nul.
Andere meta-analyses naar het effect van BMSC therapie op de ejectiefractie zijn eerder uitgevoerd. Deze kwamen allemaal tot de conclusie dat het gemiddelde effect een significante toename was, maar ze bespraken niet de discrepanties van het werk. In het huidige werk, wanneer alle studies samen als een enkele entiteit worden beschouwd, wordt gemiddeld ook een positief effect op de ejectiefractie gezien. De auteurs merkten echter op dat de positiviteit niet consistent is over het spectrum van het aantal discrepanties. De gemiddelde effectgrootte nemen van alle studies lijkt geen geldige methode, omdat dit niet de feitelijke juistheid van de individuele studies weerspiegelt.
De auteurs speculeren over mogelijke oorzaken van de verschillen. Ze hadden via tijdschriften gevraagd naar een oplossing van meer dan 150 discrepanties; allemaal zonder resultaat. Verder bespreken ze de implicaties voor de juistheid van in studies gerapporteerde waarden en voor de interpretatie van studieopzet, en voor de veiligheid van BMSC therapie.
Bij het adviseren van patiënten aan welke BMSC studie zij het beste kunnen meedoen, is het belangrijk de voordelen voor hen te maximaliseren evenals het maximaliseren van hun bijdrage aan betrouwbaar bewijs voor toekomstige patiënten. Momenteel lijken deze twee aspecten in conflict te zijn.

Vind dit artikel op Pubmed, om meer details lezen over de aard van geconstateerde afwijkingen.

Cochrane systematische review [4]

Ongeveer tegelijkertijd onderzocht een Cochrane review [4] het effect van stamceltherapie op ischaemische hartziektenen congestief hartfalen. Tijdens de evaluatie van 23 RCTs, met 1255 deelnemers, vonden zij aanzienlijke (I² > 75 %) heterogeniteit tussen de studies. Stamceltherapie bleek sterfte en heropname voor hartfalen op lange termijn (> 12 jaar) te verlagen, maar niet op korte termijn, maar voor elk van deze bevindingen waren de bewijzen van geringe kwaliteit. Op basis van 6 studies werd gevonden dat ventrikel ejectiefractie verbeterde met 2,62 % op de lange termijn, waarbij het bewijs als van matige kwaliteit werd beschouwd.
De auteurs eindigen door te zeggen dat "ze een aantal aanwijzingen vond voor een potentieel gunstig klinische effect in termen van mortaliteit en performance status op de lange termijn (na ten minste een jaar) bij mensen die lijden aan chronische ischaemische hartziekte en hartfalen, hoewel de kwaliteit van het bewijs laag was '.
 

References

1 Jeevanantham V, Butler M, Saad A, et al., Adult bone marrow cell therapy improves survival and induces long-term improvement in cardiac parameters: a systematic review and meta-analysis. Circulation 2012;126:551-68.
2 Finegold JA, Asaria P, Francis DP. Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: statistics from World Health Organization and United Nations. Int J Cardiol 2012;168:934-45.
3 Francis DP, Mielewczik M, Zargaran D, Cole GD. Autologous stem cell therapy in heart disease: silent discrepancies and scientific and editorial responses. Int J Cardiol 2013;168:3381-403.
4. Fisher SA, Brusnkill SJ, Doree C et al., Stem cell therapy for chronic ischaemic heart disease and congestive heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2014; Apr 29:4: CD007888.