Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

BMJ bekritiseert veiligheid en toepassing dabigatran

Nieuws - July 24, 2014

 
- Lees ook de reactie van Dr. Michiel Coppens (internist, AMC Amsterdam) op onderstaande -

In het British Medical Journal (BMJ) van 23 juli is kritiek geuit op de presentatie van gegevens uit de belangrijkste studie (RE-LY) naar de effectiviteit en veiligheid van het nieuwe orale anticoagulans (NOAC) dabigatran [1-4]. De discussie betreft één van de belangrijkste argumenten om dabigatran te gebruiken voor beroertepreventie in non-valvulair atriumfibrilleren (NVAF), namelijk dat tijdrovende monitoring van antistollingactiviteit of plasmaniveaus van het middel niet nodig zijn, in tegenstelling tot bij vitamine K antagonisten zoals warfarine. Bovendien wordt gesuggereerd dat het risico op ernstige bloedingen zoals gepubliceerd een onderschatting is van het werkelijke risico.
 
Het BMJ heeft documenten van de producent van dagibatran, Boehringer Ingelheim (BI), onderzocht die beschikbaar zijn gekomen tijdens een Amerikaans juridisch proces tegen het bedrijf, en door aanvragen op basis van het recht op informatie. Op basis van deze gegevens zet Deborah Cohen, investigations editor bij BMJ, vraagtekens bij het bewijs waarop de claim gebaseerd is dat monitoring van antistollingactiviteit niet nodig is [1,2].
Uit de vrijgekomen interne documenten blijkt dat BI uitvoerige analyses had verricht die aantonen dat het risico op ernstige bloedingen met 30-40% kon worden gereduceerd ten opzichte van goedgecontroleerde warfarine, als dabigatran plasmaniveaus worden gemeten. Tevens werden plasmaniveaus geïdentificeerd bij welke de dosering zou moeten worden aangepast. Deze bevindingen werden niet gecommuniceerd naar artsen en regulerende instanties, omdat de analyses volgens het bedrijf geen betrouwbare voorspelling van patiëntenuitkomsten geven.
Wel publiceerden Reilly en collega’s eind vorig jaar een RE-LY subtrial, waarin wordt getoond dat een deel van de patiënten baat kan hebben bij aanpassing van de dosering van dabigatran. Deze publicatie noemt niet de optimale plasmaconcentratie range van het middel die in een eerdere versie van het artikel werd genoemd, gezien door BMJ [1]. 
 
Cohen stelt bovendien dat er aanwijzingen zijn dat dabigatran mogelijk een hoger bloedingsrisico geeft dan is gemeld in de publicatie van de klinische trial op basis waarvan het middel regulatoire goedkeuring kreeg.
Toen onderzoeksgegevens voor het eerst naar de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) waren gestuurd voor goedkeuring van dabigatran, vroeg de FDA om herziening van de data in verband met een te hoog aantal onregelmatigheden in de dataset. De herziening van de gegevens leverde meer events, in beide behandelgroepen, op, maar veranderde de resultaten niet in belangrijke mate. Wel was er discussie over de geupdate resultaten, met name over het aantal (silent en klinische) myocardinfarcten. Dat RE-LY een open label studieopzet had, zal niet hebben geholpen, hoewel de FDA de voorwaarde had gesteld dat de klinische events geblindeerd moesten worden bevestigd.
Cohen zet vraagtekens bij of dit protocol altijd gevolgd is, en of ernstige bloedingen altijd als zodanig de statistieken in zijn gegaan. In antwoord op de vraag van BMJ of nu alle gemiste events zijn geïdentificeerd, zei een woordvoerder van BI dat zij “vertrouwen hebben in de conclusies van RE-LY. Hoewel het nog steeds mogelijk is dat sommige events niet zijn geïdentificeerd, op basis van onze reviews van RE-LY en de post-marketing analyses van ons middel, zijn we er zeker van dat dit soort events gelijk verdeeld zouden zijn tussen de behandelgroepen en dat zij de bevindingen van RE-LY niet zouden beïnvloeden.”
 
Er wordt in de artikelen ook met een kritische vinger naar de FDA gewezen. Omdat dabigatran de eerste NOAC was, doorliep het een ‘Fast track’ proces, om innovatie te stimuleren. Daarom was slechts één grote fase III studie nodig voor goedkeuring, in plaats van twee. Dus, een versnelde FDA review heeft bijgedragen aan een minder robuuste evaluatie van de baten en risico’s. De kosten en baten van een dergelijk versneld proces voor de maatschappij moeten volgens Charlton en Redberg beter worden overwogen [3].
De FDA keurde destijds gebruik van fixed-dose dabigatran zonder klinische monitoring goed, ondanks dat door een van de adviseurs van de FDA was opgemerkt dat plasmaniveaus van het medicijn aanzienlijk kunnen variëren; erg veel voor een middel dat zonder monitoring zal worden gebruikt. De European Medicines Agency (EMA) volgde een jaar later met goedkeuring, maar noemde de noodzaak van educatie van de arts, het monitoren van nierfunctie, publicatie van therapeutische medicijnniveaus en de beschikbaarheid van een test om antistolling te meten [3]. EMA uitte eerder al zorgen over de noodzaak om plasmaniveaus te monitoren om het risico op bloedingen te verlagen. In een rapport over het middel noemt EMA plasmaconcentraties die als boven- en ondergrenzen moeten worden beschouwd om klinische events te voorkomen. Ook werd geregeld dat een nauwkeurige, gevalideerde test beschikbaar kwam: Hemoclot directe trombineremmer assay. De noodzaak voor monitoring werd echter niet opgenomen toen het middel werd goedgekeurd [1].
In reactie op hoge aantallen bloedingen in post-marketing rapporten uit de VS en Japan, ging EMA later opnieuw in gesprek met BI over de noodzaak van monitoring en doseringaanpassing van dabigatran. Een adviescommissie van EMA stemde tegen monitoring omdat de gewenste plasmaconcentraties en de therapeutische range niet bekend zijn. De uiteindelijke aanbeveling benadrukte slechts de noodzaak om nierfunctie en patiëntkarakteristieken voor en tijdens behandeling te monitoren en op basis hiervan in sommige patiënten de dosering aan te passen. Cohen beschrijft dat niet alle informatie uit de ongepubliceerde versie van het artikel over plasmaconcentraties, aan EMA was gepresenteerd. Wanneer geconfronteerd met het feit dat de gegevens in het artikel van Reilly niet eerder in het publieke domein waren gebracht, merken Reilly en collega’s op dat RE-LY de enige NOAC studie is die uitgebreide data over plasmaconcentraties heeft gepubliceerd. Dat roept de vraag op in hoeverre andere NOACs ook variabele bloedwaarden laten zien. Onafhankelijk en systematisch onderzoek moet meer duidelijkheid geven in de balans tussen te voorkomen bloedingen en sterfte, en gebruiksgemak [4].
 
De veiligheid van dabigatran in NVAF kan aanzienlijk worden verbeterd, stellen Moore en collega's. De producent, de FDA en EMA moeten overeenstemming bereiken over een therapeutische range en moeten initiële aanpassing van de dosering aanbevelen op basis van plasmaconcentratiemetingen. De regulerende instanties zouden plasmametingen moeten aanbevelen in alle nieuwe patiënten, en de aanbeveling ‘dabigatran behoeft over het algemeen geen routine antistollingsmonitoring’ moeten verwijderen. Als dit voor dabigatran geldt, dan vermoedelijk ook voor de andere NOACs [4].
 
BI schreef een persbericht, in reactie op ‘misleidende uitlatingen in BMJ, aangezien wij bezorgd zijn dat deze publicaties patiënten in gevaar brengen door de belangrijk medicatie voor beroertepreventie te stoppen’ [5]. BI verwijst in het persbericht naar een grote real-world analyse van de FDA van 13 mei 2014, waarin de FDA het positieve effectiviteit-veiligheidsprofiel van dabigatran bevestigt, op basis van een studie in 134000 patiënten van 65 jaar en ouder, die niet werden gemonitord. Zij verklaren de regulerende instanties van de complete data set en analyses van het klinische bewijs van effectiviteit en veiligheid te hebben voorzien. Over de beschuldiging dat BI analyses zou hebben achtergehouden, voert het persbericht de volgende feiten aan: RE-LY toonde aan dat dabigatran beroertepreventie verbeterde ten opzichte van de standaardzorg. BI wetenschappers hebben preliminaire, exploratieve simulaties in mathematische modellen uitgevoerd om te begrijpen of doseringsaanpassingen op basis van plasmaconcentraties de effectiviteit en veiligheid verder zouden kunnen verbeteren. De initiële hypothese werd niet ondersteund door de klinische data van de RE-LY populatie. Daarom werd dit niet aan de regulerende instanties aangeboden. Het geheel aan wetenschappelijk bewijs onderschrijft het maken van beslissingen over de dosering op basis van plasmawaarden niet. Patiëntkarakteristieken zoals leeftijd, nierfunctie en bepaalde geneesmiddelen, zijn kritische factoren die bijdragen aan het bloedingrisico.
‘BI heeft veel moeite gedaan om te proberen manieren te vinden om plasmaniveaus te gebruiken om het effectiviteits- en veiligheidsprofiel verder te verbeteren. Als deze benaderingen ontwikkeld hadden kunnen worden, hadden we ze gebruikt ten bate van de patiënten.‘
 

Lees ook de reactie van Dr. Michiel Coppens (internist, AMC Amsterdam) op bovenstaande:

Een nuancering uit de kliniek over de kritische BMJ publicaties over dabigatran

Dr. Michiel Coppens (internist, AMC Amsterdam) deelt zijn reactie op de kritische publicaties in BMJ van deze week over de veiligheid van het gebruik van dabigatran.
 

Bronnen

1. Cohen D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses. BMJ 2014;349:g4670
2. Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ 2014;349:g4747
3. Charlton B, Redberg R. The trouble with dabigatran. BMJ 2014;349:g4681
4. Moore TJ, Cohen MR, Mattison DR. Dabigatran, bleeding, and the regulators. BMJ 2014;349:g4517
5. Persbericht Boehringer Ingelheim 23 juli 2014.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: