Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Een nuancering uit de kliniek over de kritische BMJ publicaties over dabigatran

Nieuws - July 25, 2014

 
CVGK vroeg dr. Michiel Coppens (internist, AMC Amsterdam) naar zijn reactie op de kritische publicaties in BMJ van deze week over de veiligheid van het gebruik van dabigatran. Hij deelt met ons zijn visie op basis van zijn ervaring in de kliniek, waar de discussie eigenlijk al ontstond toen het artikel van Reilly et al., in september 2013 in JACC online beschikbaar kwam.
 
Het artikel van Reilly in JACC heeft laten zien dat er een behoorlijke interindividuele variabiliteit is in de dabigatran bloedspiegels van patiënten die deelnamen aan de RE-LY studie; een variatiecoëfficiënt van 70-80%.
Waarschijnlijk was dit hoger dan velen hadden verwacht, hoewel een deel van deze informatie al jaren te vinden was in de goedkeuringsrapporten van de FDA.
Ten tweede laat de studie zien dat hoe hoger de bloedspiegel, hoe hoger het risico op bloedingen (in mindere mate hoe lager de bloedspiegel, hoe hoger het CVA risico). Dat is volstrekt logisch. Wat de resultaten toch heel belangrijk maakt, is dat de relatie tussen bloedspiegel en het risico op bloedingen nu behoorlijk gekwantificeerd is en dat we daarmee ook een indruk krijgen binnen welke waarden je de bloedspiegels zou willen houden (streefwaarde) om het risico op bloedingen te minimaliseren.
Het is overigens statistisch niet eenvoudig om de relatie tussen bloedspiegel en uitkomst te kwantificeren. Op vragen als of voor alle patiënten dezelfde therapeutische range geldt, of dat voor bijvoorbeeld ouderen (brozere patiënten) een andere streefwaarde moet worden gehanteerd, zijn nog geen antwoorden.
 
Zijn deze resultaten een reden om voortaan bloedspiegels te bepalen bij alle patiënten die dabigatran gebruiken? Wat mij betreft is dat op dit moment prematuur. Zoals Boehringer terecht aanvoert, weten we heel goed wat de factoren zijn die bloedspiegels bepalen; de belangrijkste zijn leeftijd, nierfunctie, lichaamsgewicht en gebruik van sommige comedicatie (zoals verapamil). Precies om deze reden zijn er in de EMA goedkeuring ook adviezen gegeven over de te kiezen dosis voor dit soort patiënten. 110 mg 2 maal per dag (in plaats van 150 mg 2 dd) voor patiënten met leeftijd >80 jaar of gelijktijdig gebruik van verapamil. Verder adviseert de EMA ook de lage dosis te overwegen bij een leeftijd van 75-80 jaar, nierfunctiestoornissen (eGFR 30-50 ml/min) en patiënten met slokdarm- of maagontstekingen. Door bij deze patiëntengroepen te kiezen voor de lage dosis, zullen er waarschijnlijk minder patiënten zijn met excessief hoge spiegels. In de RE-LY trial kregen mensen de dosis waarnaar zij gerandomiseerd werden, zonder dosisaanpassingen zoals de EMA die nu adviseert.
 
De hamvraag is of dosisaanpassing op basis van klinische factoren al voldoende is, of dat het meten van de bloedspiegel daar bovenop toegevoegde waarde heeft. Die vraag is niet goed te beantwoorden met de data die er op dit moment zijn. De vraag is relevant en ik denk dat “een deel” van de patiënten die met dabigatran behandeld worden, baat kan hebben bij een dosisreductie op basis van een bloedspiegel, naast dosisreductie op basis van klinische criteria. Het is vooralsnog onduidelijk hoe groot dit “deel” is. Als dat bijvoorbeeld 2% is, denk ik niet dat het zinvol is om bij iedereen bloedspiegels te meten. Maar bij 30% lijkt spiegelcontrole wel iets dat je periodiek moet doen. Zelfs als spiegelcontrole voor sommige mensen zinvol zou zijn, dan betekent dit niet “terug naar de trombosedienst”. Dabigatran heeft weliswaar een behoorlijke interindividuele variabiliteit, maar de intraindividuele variabiliteit is veel kleiner. Maandelijkse, of zelfs wekelijkse bloedcontroles zullen niet nodig zijn; hooguit 1-2 keer per jaar zou dan waarschijnlijk voldoende zijn.
 
De vraag welke patiënt baat heeft bij spiegelcontrole is een belangrijke vraag, waarvan het antwoord de potentie heeft om het aantal bloedingscomplicaties verder terug te brengen. Het is echter nog te prematuur om hierover stellige uitspraken te doen. Het is onze plicht goed uit te zoeken voor welke patiënten een dosisaanpassing de veiligheid kan vergroten.
 
Totdat we de antwoorden hebben, moeten we het doen met de informatie die er is en die is in mijn optiek voor dabigatran behoorlijk overtuigend. De RE-LY trial was de grootste ooit in atriumfibrilleren, en gaf robuuste uitkomsten: zonder spiegelbepaling gaf dabigatran 150 mg ten opzichte van vitamine K antagonisten (VKA) 35% afname van beroerte, 60% afname van hersenbloedingen, en 50% toename van maag-darm bloedingen. Voor 110 mg dabigatran geldt: evenveel beroerte, maar 20% minder ernstige bloedingen (69% afname hersenbloedingen, evenveel maag-darm bloedingen). Dosisaanpassing op basis van bloedspiegels kunnen deze voordelen van dabigatran ten opzichte van VKA mogelijk alleen maar vergroten.
De langere termijndata laten zien dat bij langer gebruik dan de 1-3 jaar in de RELY studie de resultaten van dabigatran hetzelfde blijven (Connolly et al., Circulation 2013; RELY-ABLE studie). Alle real world data tot nog toe bevestigen de resultaten van de RE-LY studie (Southworth et al., NEJM 2013, FDA mini-sentinel, Larsen, JACC 2013, en de recente FDA update d.d. 13-5-2014 van real world data). Grotere fase IV studies/registers (Garfield, GLORIA AF) zullen in de nabije toekomst nog meer duidelijkheid geven over de “real world” veiligheid van dabigatran en andere NOAC’s.
 
Op basis van de momenteel beschikbare gegevens denk ik dat dabigatran wel degelijk meerwaarde heeft ten opzichte van VKA. De vraag is of we het nóg beter kunnen maken door spiegels te bepalen. Die vraag kunnen we op dit moment nog niet beantwoorden, maar hij verdient absoluut een antwoord.
 
Dr. Michiel Coppens
Internist, AMC Amsterdam
 

Lees ook de samenvatting van de kritische publicaties in BMJ, waar Dr. Michiel Coppens op reageert:

BMJ bekritiseert veiligheid en toepassing dabigatran

British Medical Journal zegt dat informatie is achtergehouden over het belang van monitoring van plasmaniveaus van dabigatran. Een samenvatting van de kritiek en een reactie van de producent.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: