Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of Single-Dose Canakinumab in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.

Noe A, Howard C, Thuren T et al.,
Clin Ther. 2014 Sep 17. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.08.004. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Hoewel de meeste klinische studies morbiditeit en sterfte door alle oorzaken gebruiken als parameters om de cardiovasculaire (CV) uitkomsten in te schatten in patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM), geven surrogaat biomarkers zoals high-sensitivity C-reactieve proteïne (CRP), interleukine (IL)-6 en fibrinogeen mogelijk een duidelijker inzicht van vroege inflammatoire veranderingen in respons op behandeling. Hoewel hsCRP nog geen gevalideerde biomarker is, suggereren diverse soorten bewijs dat een verhoging van hsCRP niveaus zijn geassocieerd met een stijging van het CV risico [1-4].
Canakinumab is een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen IL-1β, dat binden van IL-1β aan de IL-1 receptoren verhindert. Canakinumab targets de IL-1β-afhankelijke inflammatoire signaalroute, en verlaagt zo hsCRP niveaus en die van andere inflammatoire CV biomarkers [5]. Van IL-1β-blokkade is aangetoond dat het β-celfunctie verbetert end at het afbraak van β-cellen voorkomt of vertraagt, alsmede verslechtering van diabetes in patiënten met T2DM [6]. Er is echter weinig bekend over gebruik van canakinumab in patiënten met T2DM.
De effectiviteit en verdraagbaarheid van canakinumab werd daarom getest in patiënten met T2DM; dit artikel beschrijft de farmacokinetiek en farmacodynamische data, inclusief hsCRP niveaus , en verandering van HbA1c en gegevens over de tolereerbaarheid. 222 patiënten met T2DM maakten deze multicentre, gerandomiseerde, dubbelblinde, enkele doserings-, placebogecontroleerde studie af. Patiënten kregen een stabiele dagelijkse dosis metformine.
 

Belangrijkste resultaten

• Een canakinumab dosisafhankelijke daling van hsCRP werd gezien in week 4 (-41%, -45%, -70% en -74% bij respectievelijk 0.1, 0.3, 1.5 en 10 mg/kg canakinumab, alle P<0.05), ten opzichte van placebo. Corresponderende mediane verandering van hsCRP warden vanaf baseline tot week 4 waren -0.2, -0.5, -1.5 en -1.7 mg/L.
• Bij de twee hoogste doseringen was de daling van hsCRP behouden tot in week 12 (-49% met 1.5 mg/kg en -60% bij 10 mg/kg, beide P<0.05, mediane verandering vanaf baseline: respectievelijk -0.8 en -1.3 mg/L).
• Na een enkele dosis van 10 mg/kg canakinumab, bereikten 21 van de 27 patiënten (77.8) met baseline hsCRP>2 mg/L een niveau van  hsCRP<2 mg/L, ten opzichte van 3 van 21 patiënten (14.3%) op placebo in week 4.
• In week 12 was een enkele dosis canakinumab 10 mg/kg geassocieerd met een placebo-gecontroleerde daling van HbA1c van 0.31% (P=0.038).
• De incidentie van gerapporteerde bijwerkingen was vergelijkbaar in canakinumab- en placebo-behandelde patiënten, en er werd geen duidelijke trend opgemerkt over de range van geteste doseringen.

Download Noe clin Therap 2014 cvgk.pptx

Conclusie

Deze gegevens laten zien dat canakinumabgebruik was geassocieerd met een dosisafhankelijke daling van hsCRP niveaus in patiënten met T2DM na 4 weken, welke werd behouden tot week 12 bij een dosering van 1.5 of 10 mg/kg. Deze doseringen lieten ook een statistisch significante, maar klinische irrelevante daling van HbA1c zien. Een enkele injectie met canakinumab, toegediend in een brede range van doseringen, werd goed verdragen. De aanhoudend verminderde inflammatoire respons zoals gezien in deze studie suggereert dat een dosering van eens per kwartaal haalbaar is. De CANTOS uitkomstenstudie test momenteel de hypothese dat langetermijnremming van IL-1β met canakinumab de frequentie van terugkerende CV events als gevolg van atherotrombose doet afnemen. De huidige bevindingen onderschrijven de haalbaarheid van de CANTOS studie.
 
Vind dit artikel op Pubmed

 

Referenties

1. Nissen SE,et al.Statin therapy,LDL cholesterol,C- reactive protein,and coronary artery disease. N EnglJ Med. 2005;352:29–38.
2. Ridker PM,et al.C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20–28.
3. Morrow DA,et al.Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-ZocorTrial. Circulation. 2006;114:281– 288.
4. McMurray JJ,et al.Effects of statin therapy according to plasma high-sensitivity C-reactive protein concentration in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA): A retrospective analysis. Circulation. 2009;120:2188–2196.
5. Ridker PM,et al.Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: A prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009;373:1175–1182.
6. Church LD,McDermottMF.Canakinumab, a fully- human mAb against IL-1beta for the potential treatment of inflammatory disorders. Curr OpinMolTher. 2009;11: 81–89.
7. Dinarello CA,Donath MY,Mandrup-Poulsen T.Role of IL-1beta in type 2 diabetes. Curr OpinEndocrinolDiabetes Obes. 2010;17:314–321.