Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

PCSK9-remming normaliseert LDL-receptorexpressie in receptordefectieve homozygote FH

Nieuws - Dec. 8, 2014

 

Normalization of Low-Density Lipoprotein Receptor Expression in Receptor Defective Homozygous Familial Hypercholesterolemia by Inhibition of PCSK9 With Alirocumab

 
Lambert G, Chatelais M, Petrides F et al.
J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):2299-2300
 
In een research letter in J Am Coll Cardiol, hebben Franse onderzoekers data gepresenteerd waarin zij laten zien dat remming van PCSK9 met monoklonale antilichamen LDL-c-receptorexpressie (LDLR) kan stimuleren in de meeste patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolaemie (HoFH), die ten minste één defectief LDLR-allel hebben.
Omdat PCSK9 een circulerende remmer is van de LDLR, is niet te verwachten dat het plasma LDL-c verlaagd in HoFH patiënten die receptor-negatief zijn. In receptor-defectieve individuen, die een verlaagde LDLR activiteit hebben, wordt echter wel significante LDL-c verlaging verwacht.
 
Humane huidfibroblasten werden gekweekt onder condities die LDLR expressie maximaal stimuleren, en werden daarna geïncubeerd met recombinant PCSK9, en daarna wel of niet behandeld met het PCSK9-antilichaam alirocumab.  
PCSK9 verlaagde LDLr expressie, welke werd hersteld met alirocumab in heterozygote FH en niet-FH controlefibroblasten. In fibroblasten van receptor-negatieve HoFH patiënten daareentegen, was LDLR expressie zeer laag. PCSK9 beïnvloedde hierin LDLR expressie niet, en alirocumab ook niet.
In receptor-defectieve HoFH, verlaagde PCSK9 LDLR expressie tot het niveau dat gezien werd in niet-gestimuleerde kweekcondities, en alirocumab herstelde LDLR tot maximale expressieniveaus.
 
Deze resultaten zijn consistent met een pilotstudie met evolocumab, een ander antilichaam tegen PCSK9, die liet zien dat LDL-c niveaus gedaald waren in 6 receptor-defectieve HoFH patiënten, maar niet in 2 receptornegatieve HoFH.
Deze studies laten een grote variabiliteit zien in de respons op behandeling en maximale LDLR-expressie, zelfs onder fibroblast-lijnen die hetzelfde genetisch defect dragen. Dit kan verklaren waarom niet alle receptordefectieve HoFH patiënten op dezelfde wijze reageren op behandeling.
 
Klik door naar deze research letter op Pubmed

Deel deze pagina met collega's en vrienden: