Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Klinisch geleide dosisverlaging Factor Xa-remmer kan risico-voordeelbalans antistolling verbeteren

Ruff CT et al., Lancet. 2015

Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial


Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al.
Lancet. 2015 Mar 10. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61943-7. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Diverse nieuwe of niet-vitamine K-antagonisten (VKA) orale anticoagulantia (NOACs) die direct trombone of geactiveerd factor Xa (FXa) remmen zijn minstens even effectief en veiliger bevonden dan warfarine in het voorkomen van beroerte en systemische embolische events (SE) in patiënten met atriumfibrilleren (AF). Omdat hun meer voorspelbare antistollingseffect dan van VKA, worden ze toegediend in vaste doseringen, zonder de noodzaak voor routinematige meting van antistolling.
Een farmacokinetische analyse van de RE-LY studie liet echter zien dat vaste dosering van de trombineremmer dabigatran resulteerde in significante variatie van plasmaconcentraties. Dit was afhankelijk van patiëntfactoren, hogere leeftijd en nierfalen waren bijvoorbeeld geassocieerd met hogere dabigatranspiegels en het risico op bloedingen [1]. Het meten van de medicijnspiegel of antistollingsactiviteit is daarom mogelijk noodzakelijk wanneer NOACs worden voorgeschreven.
De ENGAGE AF-TIMI 48 studie evalueerde twee eenmaal daagse doseringsregimes van de FXa-remmer edoxaban ten opzichte van warfarine in meer dan 21000 patiënten met AF met een matig-hoog beroerterisico [2,3]. Beide edoxabanremiges waren niet-inferieur aan warfarine in de preventie van beroerte of SE, en verminderden ernstige bloeding, intracraniële bloeding en CV mortaliteit [2]. Een 50% verlaging van de dosering werd toegepast bij patiënten met klinische eigenschappen waarvan bekend is dat zij de blootstelling aan medicatie en het risico op bloeding verhogen.
Deze analyse beoogde te bepalen of het aanpassen van de dosering van NOACs op basis van klinische informatie alleen overmatige medicatiespiegels voorkomt en of dit de balans tussen het risico op ischaemische en bloedingsevents optimaliseerde in de ENGAGE AF-TIMI 48 studie.
 

Belangrijkste resultaat

  • In 2865 patiënten gerandomiseerd naar edoxaban, werd de dal-anti-Fxa-activiteit gemeten en geresulteerd aan gemiddelde dal-concentratie edoxaban. Een viervoudige range van edoxabandosering (15-60 mg) was geassocieerd met een 3-voudige gradiënt van de gemiddelde dal-concentratie en een 2.4-voudige gradiënt van gemiddelde anti-Fxa activiteit, met grotendeels overlappende doseringsgroepen. Edoxabanconcentraties en anti-FxA-activiteit waren sterk gecorreleerd (r=0.96, 95%CI: 0.95-0.96, P<0.0001).
  • Patiënten die kwalificeerden voor dosisreductie (inclusief placebo) bij randomisering (n=5356, n=25.4%), hadden hogere frequenties van trombo-embolische events, bloeding en sterfte ten opzichte van patiënten die niet voor dosisreductie in aanmerking kwamen.
    Patiënten gerandomiseerd naar hoge dosering edoxaban die een dosisreductie hadden, hadden een hogere frequentie beroerte of SE en ernstige bloeding dan diegenen gerandomiseerd naar lage dosering edoxaban en die geen dosisreductie kregen.
  • Lagere edoxabanblootstelling en anti-Fxa activiteit door dosisreductie veranderde de effectiviteit om beroerte of SE te voorkomen niet, noch van ischameische beroerte en sterfte door alle oorzaken, ten opzichte van warfarine. In het lagere dosisregime werd een grotere daling van fatale bloedingen en intracraniële bloeding gezien na dosisreductie, ten opzichte van warfarine.
  • Een exploratieve analyses suggereerde dat de effectiviteit van edoxaban behouden was in patiënten die een dosisreductie hadden op basis van nierfalen of lichaamsgewicht <60 kg. In de <10% van patiënten bij wie de dosis was aangepast als gevolg van gelijktijdige medicatie met potente P-glycoproteïne interacties, werd een relatieve stijging van beroerte/SE risico gezien bij aangepaste dosering edoxaban (28 events).
  • Uiteenlopende associaties tussen edoxabanconcentratie en diverse veiligheids- en effectiviteitseindpunten werden geobserveerd. De associatie van intracraniële bloeding was een relatief vlakke associatie over de range van edoxabanconcentraties, en dit was een infrequente gebeurtenis.

    Download RUFF Lancet 2015 cvgk.pptx

Conclusie

Deze analyse van edoxabanconcentratie, anti-FXa-activiteit, effectiviteit en bloedingsuitkomsten laat zien dat de effectiviteit van edoxaban ten opzichte van warfarin behouden was in patiënten bij wie de dosering werd verlaagd, ondanks dat patiënten die in aanmerking kwamen voor dosisreductie hogere frequentie van ischaemische en bloedingsevents hadden (inclusief patiënten die een dosisreductie van placebo hadden). De daling van ernstige bloedingen was zelfs groter bij dosisreductie van edoxaban ten opzichte van warfarine.
De data suggereren dat het afgaan op concentraties of antistollingstesten alleen misleidend kan zijn, omdat patiënten die dosisreducties en lagere edoxabanconcentraties en anti-Fxa-activiteit hadden doorgaans hogere frequenties van bloedingen en ischaemische events hadden dan in patiënten die geen dosisreductie kregen. Deze bevindingen valideren een strategie van aanpassen van de dosering van edoxaban op basis van klinische eigenschappen zonder routinematige meting van medicijnconcentratie of antistollingsactiviteit.
 

Redactioneel commentaar [4]

“Na plotten van de therapeutische waarschijnlijkheid van klinische events (namelijk intracerebrale bloeding, ernstige bloeding en beroerte of systemische embolie) tegen edoxabanconcentraties, concluderen de onderzoekers dat het klinisch effect van edoxaban behouden bleef bij dosisreductie en dat het therapeutische window voor bloeding kleiner is dan voor de bescherming tegen beroerte of systemische embolie.” (…) “Ze merken op dat pati’neten met AF en nierfalen, de belangrijkste reden voor dosisreductie, een significant hoger risico hebben op beroerte en bloeding dan diegenen zonder nierfalen.” (…) “De plot van edoxaban dalconcentraties en klinische uitkomsten in ENGAGE AF-TIMI 48 laat zien dat intracerebrale bloeding een zwakke correlatie heeft met edoxabanconcentratie, hetgeen wijst in de richting van een specifiek warfarine-afhankelijk risico voor dit belangrijke klinische eindpunt. Deze data verklaren waarschijnlijk het consistente voordeel ten aanzien van intracraniële bloeding gezien met alle NOACs. De plot voor beroerte en SE laat een brede concentratierange zien voor reductie, terwijl ernstige bloeding het meest correleert met edoxabanconcentratie maar varieert, waarschijnlijk als gevolg van patiëntfactoren.”
Vind dit artikel online bij The Lancet
 

Referenties

1 Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al, and the RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (randomized evaluation of long-Term anticoagulation therapy). J Am Coll Cardiol 2014; 63: 321–28.
2 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al, and the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban  versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093–104.
3 Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the effective anticoagulation with factor xa next generation in atrial fibrillation-thrombolysis in myocardial infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010; 160: 635–41.
4 Patel MR and Washam JF. Edoxaban and the need for outcomes-based NOAC dosing. Published online. March 11, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62289-3