Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nog een PCSK9-remmer die effectief LDL-c verlaagt in hypercholesterolaemische individuen

Ballantyne CM et al., Am J Cardiol. 2015

Results of Bococizumab, A Monoclonal Antibody Against Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, from a Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study in Statin-Treated Subjects With Hypercholesterolemia


Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A et al.,

Am J Cardiol. 2015, May 1;doi:10.1016/j.amjcard.2015.02.006

 

Achtergrond

Het enzyme protease proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) reguleert cholesterolhomeostase door afbraak van de LDL-receptor (LDLR) te induceren. Remming van PCSK9 verlaagt plasma LDL-c niveaus en cardiovasculair risico [1].
Bococizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan het LDLR-bindende domein van PCSK9, waardoor het PCSK9-gemedieerde afbraak van de LDLR voorkomt, hetgeen leidt tot verbeterde LDL-klaring [2]. Bococizumab verlaagde LDL-c niveaus tot wel ~75% in hypercholesterolaemische mensen in fase 1 en 2a klinische studies, en werd over het algemeen goed verdragen [3]. Dit is een 24-weken durende dosis-range fase 2b studie om het LDL-c-verlagende effect van bococizumab te evalueren in hypercholesterolaemische volwassenen op stabiele statinetherapie, wanneer elke 2 weken (Q14d) of maandelijks (Q28d) subcutaan toegediend. Het studieontwerp omvatte een unieke strategie om de bococizumab dosering te verlagen wanneer aanhoudend LDL-c<25 mg/dL werd bereikt.
 

Belangrijkste resultaten

  • Over het geheel genomen werd bij 16%, 35%, 44% en 39% van de patiënten gerandomiseerd naar respectievelijk bococizumab 100 mg Q14d, 150 mg Q14d, 200 mg Q28d en 300 Q28d de dosis verlaagd tijdens de studie. De dosis werd nooit verlaagd in de 50 mg Q14d groep.
  • Vanaf week 2 verminderden Q14d en Q28d doseringsregimes significant LDL-c niveaus.
  • In week 12 was het primaire eindpunt van gemiddelde absolute verandering van LDL-c vanaf baseline het grootst in deelnemers die bococizumab 150 mg Q14d kregen.
    Placebo-gecorrigeerde gemiddelde verandering in LDL-c in alle deelnemers, inclusief diegenen met dosisreducties, in week 12 varieerden van -34.3 tot -53.4 mg/dL (-35.0% tot -53.1%) met Q14d en van -27.6 tot -44.9 mg/dL (-27.0 tot -41.1%) met Q28d.
  • Placebo-gecorrigeerde LDL-c reducties waren groter vóór bococizumab dosisreductie (tot week 6 voor Q14d en week 8 voor Q28d), dan in week 12.
  • LDL-c dalingen werden behouden tussen de doseringen in deelnemers op een Q14d regime, maar niet met Q28d regimes.
  • Niet-HDL-c niveaus waren lager met bococizumab van week 2 tot 24, terwijl HDL-c verhoogd was in week 12 en 24. Totaal cholesterolniveaus en apoB, maar niet apoA-1 waren significant gedaald met beide doseringsintervallen.
  • Ernstige bijwerkingen (SAEs) en AEs werden in vergelijkbare frequenties geobserveerd in bococizumab- en placebobehandelde deelnemers. Over het geheel genomen waren nasofaryngitis en infecties van de bovenste luchtwegen de meest gerapporteerde AEs, en de meest frequente behandeling-gerelateerde AEs waren injectiesite events, zoals erythema.

Conclusie

Alle doseringen van bococizumab verlaagden LDL-c significant in mensen met hypercholesterolaemie op stabiele statinebehandeling, ondanks door het protocol opgelegde doseringsverlagingen in een groot deel van de deelnemers. LDL-c dalingen tot wel ~50% werden geobserveerd en doseringen tot en met 150 mg Q14d en 300 mg Q28d werden doorgaans goed getolereerd.
Intensieve initiële lipidenverlagende behandeling is mogelijk vaak de voorkeurstrategie om CV uitkomsten in hoogrisicopatiënten te verminderen. Dosisreducties bij een drempel van 25 mg/dL kwamen vaak voor in deze studie, hetgeen de effectiviteit verminderde. Toekomstige studies kunnen daarom overwegen de LDL-c drempel waarbij dosisreductie wordt geïnitieerd te verlagen, om maximaal klinisch voordeel te behouden.
 
Vind dit artikel online bij The American Journal of Cardiology
 

Referenties

1. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264e1272.
2. Liang H, Chaparro-Riggers J, Strop P, et al. Proprotein convertase substilisin/kexin type 9 antagonism reduces low-density lipoprotein cholesterol in statin-treated hypercholesterolemic nonhuman primates. J Pharmacol Exp Ther 2012;340:228e236.
3. Dadu RT, Ballantyne CM. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat Rev Cardiol 2014;11:563e575.