Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Potente CETP-remmer vermindert LDL door LDL-ApoB klaring te vergroten

Millar JS et al., J Clin Invest. 2015

Anacetrapib lowers LDL by increasing ApoB clearance in mildly hypercholesterolemic subjects


Millar JS, Reyes-Soffer G, Jumes P, et al.,
J Clin Invest. 2015. May 11 doi: 10.1172/JCI80025
 

Achtergrond

Cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) stimuleert bidirectionele overdracht van cholesteryl esters en triglyceriden tussen HDL-deeltjes en atherogene apolipoproteïne B (apoB)-bevattende lipoproteïnen [1-3]. Mutaties die een CETP deficiëntie veroorzaken zijn geassocieerd met hogere HDL-c en lagere LDL-c niveaus [1]. Farmacologisch remmen van CETP geeft hogere HDL-c niveaus bij mensen en doorgaans ook lagere LDL-c niveaus [4-7].
Het LDL-verlagende mechanisme is grotendeels onbekend, maar een ApoB kinetische studie suggereert dat toediening van de CETP-remmer torcetrapib LDL ApoB kan verlagen door de fractionele katabole snelheid (FCR) te verhogen. Wanneer torcetrapib werd toegediend aan atorvastatin (ATV), leek LDL ApoB productie lager. Deze observaties waren echter niet statistisch significant [8].
Anacetrapib is een potente en zeer selectieve CETP-remmer, momenteel in klinische ontwikkeling [9]. Van anacetrapib is aangetoond dat het dosis-afhankelijke dalingen van LDL-c (tot 40%) en apoB-100 (hier ApoB genoemd, tot 30%) geeft en toenames van HDL-c (tot 139%) [4,10]. Toevoegen van anacetrapib aan statinebehandeling gaf verdere LDL-c dalingen en HDL-c stijging gedurende 1.5 jaar behandeling [6].
Hoewel er geen head-to-head vergelijking is gedaan, lijkt anacetrapib potenter in het verlagen van LDL-c dan torcetrapib. Een voldoende gepowerde studie van de kinetische effecten van anacetrapib op ApoB kan mogelijk het mechanisme van LDL-c daling ophelderen. Deze studie analyseerde daarom het effect van anacetrapib alleen of in combinatie met ATV op de kinetiek van ApoB in VLDL, IDL en LDL, in 39 mild hypercholesterolaemische individuen. Proefpersonen werden gerandomiseerd naar ATV 20mg of placebo gedurende 4 weken als achtergrondtherapie, en daarna kregen deelnemers in beide groepen anacetrapib 100 mg gedurende 8 weken.
 

Belangrijkste resultaten

  • Na anacetrapib behandeling, lieten individuen met ATV achtergrondtherapie een 18% kleinere LDL ApoB pool size (PS) zien dan bij ATV alleen (in periode 1), hetgeen het gevolg was van een 18% stijging van LDL-ApoB FCR, zonder een significante verandering in productiesnelheid (PR) van LDL-APoB.
    Deelnemers op anacetrapib monotherapy lieten ook een 18% kleinere LDL-ApoB PS zien dan in periode 1, die gepaard ging met toegenemen LDL-apoB FCR en onveranderde LDL ApoB PR.
  • Wanneer ATV achtergrond met placebo werd vergeleken, lieten deelnemers 28% en 43% kleinere apoB PS van VLDL en IDL zien met anacetrapib. De kleinere VLDL apoB PS leek verklaard te kunnen worden door een met 32% gestegen FCR, bij onveranderde PR van VLDL ApoB, en IDL-APoB FCR was 19% hoger en IDL-APoB PR was 26% lager.
  • Concentraties of activiteit van kandidaatfactoren waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met ApoB-klaring, zoals plasma lipoproteïne lipase of lever lipase, waren niet significant verandering in reactie op anacetrapib in deelnemers op monotherapie of op statines.
  • Significante stijgingen werden gezien in plasmalipoproteïnen waarvan bekend is dat ze het metabolisme van ApoB-bevattende lipoproteïnen beïnvloeden, zoals APoE (25%), ApoC-II (16%) en APoC-III (50%) in statinebehandelde deelnemers met vs. zonder anacetrapib behandeling.  
  • PCSK9 plasmaconcentraties waren significant verlaagd (-19%) na anacetrapib monotherapie, terwijl geen verandering werd gezien in deelnemers in reactie op anacetrapib in aanvulling op statines.
    In deelnemers op anacetrapib monotherapie, werd een trend gezien richting hogere PCSK9 FCR, maar geen verandering in PCKS9 PR, terwijl dergelijke veranderingen helemaal niet warden gezien in statinebehandelde individuen.
 

Conclusie

Deze kinetische studie naar de effecten van de potente CETP-remmer anacetrapib laat zien dat dit middel LDL-c niveaus verlaagt door de LDL-ApoB fractionele katabole snelheid te verhogen, in mild hyperlipidaemische individuen op een achtergrondtherapie van statines of placebo. Deze bevindingen doen vermoeden dat anacetrapib-behandeling LDL-ApoB klaring stimuleert. Diverse mogelijke onderliggende mechanismen worden overwogen in de discussie.
 
Vind dit artikel online bij J Clin Invest
 

Referenties

1. Inazu A, et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. N Engl J Med. 1990;323(18):1234–1238.
2. Tall AR. Plasma cholesteryl ester transfer protein. J Lipid Res. 1993;34(8):1255–1274.
3. Thompson A, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk. JAMA. 2008;299(23):2777–2788.
4. Bloomfield D, et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J. 2009;157(2):352–360.
5. Brousseau ME, et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505–1515.
6. Cannon CP, et al. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med. 2010;363(25):2406–2415.
7. Stein EA, Roth EM, Rhyne JM, et al. Safety and tolerability of dalcetrapib (RO4607381/JTT-705): results from a 48-week trial. Eur Heart J. 2010;31(4):480–488.
8. Millar JS, et al. Effects of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib on apolipoprotein B100 metabolism in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(6):1350–1356.
9. Gutstein DE, et al. Anacetrapib, a novel CETP inhibitor: pursuing a new approach to cardiovascular risk reduction. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(1):109–122.
10. Krishna R, et al. Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised placebo-controlled phase I studies. Lancet. 2007;370(9603):1907–1914.