Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuwe CETP-remmer verlaagt atherogene lipoproteïnen krachtig in fase 2 studie

Hovingh GK et al., Lancet. 2015

Cholesterol ester transfer protein inhibition by TA-8995 in patients with mild dyslipidaemia (TULIP): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial


Hovingh GK, Kastelein JJ, van Deventer SJ
Lancet. 2015 Jun 2. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60158-1


Achtergrond

Ondanks statines en andere lipideverlagende behandelingen hebben veel mensen nog altijd hoge LDL-c niveaus, en houden zij een hoog restrisico op cardiovasculaire events. Daarom wordt energie gestoken in de ontwikkeling van nieuwe medicatie die aanvullende verlaging van LDL-c bieden, wanneer tegelijk toegediend met een statine.
Een van de LDL-c verlagende strategieën die wordt verkend is remming van cholesteryl ester transfer proteïne (CETP), aangezien het cholesterol naar atherogene LDL deeltjes verplaatst [1]. Hoewel initiële humane klinische studies geen cardioprotectief effect van CETP-remming met torcetrapib en dalcetrapib liet zien, wordt het hypothetische gunstige effect van CETP-remming momenteel bestudeerd in twee grote klinische uitkomstenstudies, te weten de REVEAL en ACCELERATE. Deze studies evalueren CETP-remmers die niet de nadelige off-target effecten hebben die werden gezien in de torcetrapib.
TA-8995 is een nieuwe CETP-remmer met een potent effect op zowel pro-atherogene en anti-atherogene lipoproteïnedeeltjes in een fase 1 studie [2], zonder de off-target effecten van torcetrapib. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde fase 2 12 weken lange studie beoordeelde de veiligheid en effectiviteit van TA-8995 als monotherapie of in combinatie met statines, in 364 patiënten met milde dyslipidaemie (nuchter LDL-c: 2.5-4.5 mmol/L, HDL-c: 0.8-1.8 mmol/L en triglyceriden <4.5 mmol/L na run-in of wash-out van eerdere lipideverlagende middelen). Verschillende doseringen van TA-8995 en combinaties met statines werden geëvalueerd.


Belangrijkste resultaten

  • Na 12 weken behandeling met TA-8995, waren LDL-c niveaus significant gedaald met 27.4% in diegenen op 1 mg, 32.7% in diegenen op 2.5 mg, 45.3% in diegenen op 5 mg en 45.3% in diegenen die 10 mg kregen.
    Dalingen bij 5 en 10 mg waren vergelijkbaar met afnames gezien met atorvastatine 20 mg of rosuvastatine 10 mg, en toevoeging van 10 mg TA-8995 aan statine gaf tot 68.2% lager LDL-c.
  • 95% van de patiënten die TA-8995 kreeg (5 or 10 mg/dag) bereikte LDL-c < 2.5 mmol/L, en 65% van de patiënten op 5 mg en 63% op 10 mg TA-8995 bereikte LDL-c<1.8 mmol/L.
  • Na 12 weken, was HDL-c significant toegenomen met 75.8% in diegenen op 1 mg TA-8995, 124.3% in diegenen op 2.5 mg, 157.1% in diegenen op 5 mg, en 179.0% in diegenen op 10 mg. TA-8995 was even effectief als monotherapie als wanneer het in combinatie gegeven werd met statines.
  • TA-8995 beïnvloedde plasma triglyceridenniveaus niet significant, noch totaal cholesterol, maar dosis-afhankelijke stijgingen in apoA-1 en apoE concentraties werden gezien, en apoB was significant lager ten opzichte van baseline.
  • Een verkennende analyse van cholesterol-effluxcapaciteit liet een dosis-afhankelijke stijging van cholesterolefflux zien met serum van patiënten die met TA-8995 werden behandeld, terwijl dit mild vermindert was na 12 weken in patiënten die placebo kregen.
  • TA-8995 werd goed verdragen en het percentage patiënten dat stopte als gevolg van nadelige events was laag en vergelijkbaar in de behandelarmen. Nasofaryngitis en hoofdpijn waren de meest gerapporteerde klachten met TA-8995 monotherapie.
    Er werden geen effecten van TA-8995 op laboratorium veiligheidsparameters opgemerkt.
  • TA-8995 concentraties daalden snel na stoppen met behandeling, en 8 weken na de laatste dosis was de concentratie lager dan 3% van de dalniveaus tijdens behandeling.
Download Hovingh Lancet 2015 CVGK.pptx

Conclusie

Behandeling met de nieuwe, potente CETP-remmer TA-8995 verlaagde LDL-c (~45%) en apoB (~33%) niveaus, terwijl het HDL-c (tot ~179%) en apoA-1 (tot ~63%) verhoogt. In combinatie met statines, gaf TA-8995 een aanvullende daling van LDL-c van tot 50%.
Hoewel CETP-remmers initieel ontwikkeld werden om HDL-c niveaus te doen stijgen, is TA-8995 een krachtige verlager van atherogene lipoproteïnen. De stijging van plasma apoA-I concentraties en de mogelijkheid om cholesterolefflux te stimuleren vertegenwoordigen mogelijk extra voordeel. De vertaling van de anti-atherogene effecten van TA-8995 in een daling van verdere CV events zal moeten worden getest in een uitkomstentrial.

 
Redactioneel commentaar [3]

Eerdere studies met de CETP-remmers torcetrapib en dalcetrapib suggereerden “dat CETP-remmers veilig kunnen zijn, maar dat zij, in afwezigheid van LDL-c daling, stijging van cholesterolefflux met ongeveer 9% zich niet zal vertalen in dalingen van CV aandoeningen.” Momenteel worden evacetrapib en anacetrapib geëvalueerd in twee CV uitkomstenstudies. “Anders dan met dalcetrabpib, verhogen beide stoffen ABCA1-gemedieerde efflux uit vorming van lipidenarme pre-beta HDL, en vermindert het lipoproteïine(a).
“er vanuit gaande dat de huidige studies voldoende power hebben en er geen schadelijke effecten optreden, dan zouden deze behandelingen, bij machte van hun LDL-c verlagende potentieel alleen, CV aandoeningen ten minste even gunstig moeten verminderen als ezetimibe in de IMPROVE-IT studie.”
De TULIP onderzoekers rapproteerden dat “TA-8995 CETP-activiteit remde op dosisafhankelijke wijze, en dat dit resulteert in zowel een daling van LDL-c en in een stijging van HDL-c, zowel als monotherapie en tegen een achtergrond van matig intensieve statinebehandeling.” (…) “De grootte van de daling in LDL-c en lipoproteïne(a) bereikt met TA-8995 betekent dat dit orale middel vergelijkbaar is met de potente subcutane PCSK9-remmers.”

 

References

1.Barter PJ, Rye KA. Cholesteryl ester transfer protein inhibition as a strategy to reduce cardiovascular risk. J Lipid Res 2012; 53:1755–66.
2 Ford J, Lawson M, Fowler D, et al. Tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of TA-8995, a selective cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2014; 78: 498–508.
3. Ray KK, Vallejo-Vaz AJ. The evolving role of CETP inhibition: beyond HDL cholesterol. The Lancet. June 3, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60608-0