Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Experimenteel antidotum tegen Factor Xa remmer geeft veilige omkering van antistolling

22 juni 2015 - nieuws

De volledige resultaten van de fase III ANNEXA-A (Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of FXa Inhibitors – Apixaban) studie zijn vandaag gepresenteerd in een Late-Breaking Clinical Trial sessie op het International Society on Thromobosis and Haemostasis (ISTH) 2015 congres in Toronto, Canada. De ANNEXA-A studie evalueerde de veiligheid en effectiviteit van andexanet alfa, een experimenteel antidotum dat als intraveneuze (IV) bolus wordt toegediend, gevolgd door een continue 2-uur-durend infuus om de omkering van antistollingsactiviteit van de Factor Xa-remmer apixaban te behouden in gezonde vrijwilligers (50-75 jaar oud). In Amerika heeft andexanet alfa de breakthrough therapie-status ontvangen van de Food and Drug Administration.
 
Andexanet alfa is een gemodificeerde humane Factor Xa-molecuul dat met hoge specificiteit zowel orale als injecteerbare Factor Xa-remmers wegvangt in het bloed. Wanneer gebonden, kunnen de Factor Xa-remmers niet meer aan endogeen Factor Xa binden en dit remmen, waardoor de normale hemostatische processen kunnen worden hersteld.
 
ANNEXA-A was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III studie, waarin de effectiviteit werd geëvalueerd met biomarker eindpunten, met anti-Factor Xa als primaire eindpunt. Secundaire eindpunten waren onder andere plasmaniveaus ongebonden apixaban en endogene trombinepotentiaal (ETP), als maat voor trombinevorming. In ANNEXA-A deel 1, kregen 33 gezonde vrijwilligers apixaban 5 mg tweemaal daags gedurende vier dagen, en werden zij vervolgens in een 3:1 ratio gerandomiseerd naar andexanet alfa, toegediend als een 400 mg IV bolus (n=24) of naar placebo (n=9). In het tweede deel kregen 31 gezonde vrijwilligers apixaban 5 mg tweemaal daags gedurende vier dagen en werden zij daarna 3:1 gerandomiseerd naar andexanet alfa toegediend als 400 mg IV bolus gevolgd door een continue infuus van 4 mg/min gedurende 120 minuten (n=23), of naar placebo (n=8).
 
Dit tweede deel van de studie bereikte alle primaire en vooraf gespecificeerde secundaire eindpunten met hoge statistische significantie. Andexanet alfa leverde snelle omkering (93.5%, P<0.0001) van het antistollingseffect van apixaban, zoals gemeten met anti-Factor Xa-activiteit, welke werd behouden voor de duur van het infuus (omkering na afronding van 2 uur infuus: 92.7%, P<0.0001). Omkering van ten minste 80% van de anti-Factor Xa-activiteit trad op in alle 23 deelnemers die andexanet alfa  ontvingen (P<0.0001). Andexanet alfa verminderde het niveau van vrij ongebonden apixaban significant in het plasma en herstelde trombinevorming tot normaal niveau in alle 23 deelnemers op apixaban.
Andexanet alfa werd goed verdragen, zonder melding van  ernstige bijwerkingen, trombotische events of antilichamen tegen Factor X of Xa. Milde infuusreacties werden gemeld in zes deelnemers; vier in de andexanet alfa-arm en twee in de placebo-arm. Geen van de deelnemers stopte met de studie als gevolg van een bijwerking.
 
“Deze fase III-resultaten laten zien dat andexanet alfa snel de antistollingsactiviteit teniet kan doen voor een korte of aanhoudende periode en dat antistollingsactiviteit kan worden herstart na stoppen met het infuus. Dit is belangrijk gezien de uiteenlopende klinische noodzaak voor kortere of langere omkering,” zei John T Curnutte, MD, PhD, executive vice president, research and development, bij Portola. “Belangrijk is, dat onze studie-eindpunten zijn gebaseerd op de geaccepteerde farmacodynamische metingen van antistollingsactiviteit die zijn overeengekomen met regulerende authoriteiten en die als de basis fungeren voor ons versnelde goedkeuringstraject. De resultaten tot op heden in de fase II en fase III andexanet alfa studies met zowel orale als injecteerbare Factor Xa-remmers doen vermoeden dat andexanet alfa het enige experimentele antidotum is dat klinisch betekenisvolle omkering van Factor Xa antistollingsactiviteit laat zien. Er is een groeiend aantal patiënten op Factor Xa-remmers bij wie de anticoagulans teniet gedaan moeten worden omdat ze een bloeding hebben of een operatie moeten ondergaan.”
 

Bron:

Persbericht Portola Pharmaceuticals 22 juni 2015 (bericht van Portola Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb Company en Pfizer inc)