Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Gentherapie gericht op verbeteren van hartcelfunctie biedt geen voordeel in HF patiënten

ESC - London 2015

Nieuws - Sep. 1, 2015

CUPID 2: a phase 2b trial investigating the efficacy and safety of the intracoronary administration of AAV1/SERCA2a in patients with advanced heart failure

Gepresenteerd op het ESC Congres 2015 door: Barry GREENBERG (La Jolla, United States of America)
 

Achtergrond

Sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA2a) is een enzym dat Ca2+-homeostase reguleert in het hart. Mensen met hartfalen (HF) hebben een SERCA2a deficiëntie. Het corrigeren van SERCA2a niveaus zou myocyt-functie kunnen herstellen; in eind-stadium humane hartcellen normaliseerde gen transfer therapie met AAV1/SERCA2a de contractiliteit, relaxatie en calciumcycling. (AAV1 staat voor adeno-geassocieerde virus (AAV) vector).
Resultaten van een fase 1/fase 2a studie in HF patiënten (Calcium Up-Regulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease: CUPID 1) suggereerden dat AAV1/SERCA2a verschillende onafhankelijke maten van patiëntwelzijn en hartfunctie stabiliseerde of verbeterde, en dat het was geassocieerd met een daling van recidief HF event rate ten opzichte van een placebobehandelde controlegroep.
De CUPID 2 studie is opgezet om de gunstige effecten van percutane intra-coronaire toediening van AAV1/SERCA2a op klinische uitkomsten in patiënten met matige tot ernstige HF symptomen (NYHA II-IV) en verminderde ejectiefractie (LVEF>0.35)  te bevestigen en om de veiligheid van de procedure te bepalen. Met een infusiepomp werd gepoogd het linker ventrikel bloot te stellen aan diffuse, homogene dosering van AAV1/SERCA2a, door een antegrade infusie in de epicardiale coronaire arterie (10 minuten). Patiënten kregen nitroglycerine vlak voor de infusie. 250 Patiënten (powerberekening gedaan op basis van het effect gezien in CUPID1) werden gerandomiseerd naar infusie met AAV1/SERCA2a of placebo, en actief gevolgd gedurende 12 maanden, met daarna een lange termijn follow-up periode.
 

Belangrijkste resultaten

  • Het primaire effectiviteitseindpunt was tijd tot recidief HF-gerelateerde ziekenhuisopname en ambulante verslechterend HF in aanwezigheid van terminale events (sterfte door alle oorzaken, transplantatie, dMCS). Er werd geen verschil gezien in het optreden van het primaire eindpunt tussen de behandelgroepen (104 vs. 128 met placebo, HR: 0.93, 95%CI:0.53-1.65, P=0.81).
  • Het secundaire effectiviteitseindpunt was tijd tot het eerste terminale event (36 vs. 29 met placebo, HR: 1.27, 95%CI: 072-2.24, P=0.40).
  • Subgroepanalyse onthulde geen significante interacties met het effect van behandeling op het primaire en secundaire effectiviteitseindpunt, met uitzondering van tekenen dat  AAV1/SERCA2a meer terminale events tot gevolg had in diabeten vs. niet-diabeten, en dat in de VS minder terminale events optraden dan daarbuiten.
  • In een verkennende analyse bleek AAV1/SERCA2a geen effect te hebben op de verandering vanaf baseline in NYHA functionele klasse, het aandeel patiënten >1 NYHA klasse vooruit ging, 6-minuten loopafstand, KCCQ totaalscore en NT-proBNP niveaus.
  • Er waren geen duidelijke redenen tot zorgen omtrent de veiligheid van AAV1/SERCA2a therapie.
 

Conclusie

Behandeling van patiënten met matig tot ernstig HF met AAV1/SERCA2a gentherapie om het enzymdefect te corrigeren verminderde de kans op ziekenhuisopname of terminale events niet significant. Er waren geen aanwijzingen dat vooraf gespecificeerde of verkennende subgroepen wel verbeteringen doormaken, en verkennende effectiviteitseindpunten werden ook niet gunstig beïnvloed. Intracoronaire toediening van een AAV-vector blijkt een veilige methode in deze dosering.
Tijdens de discussie in de persconferentie werd opgemerkt dat het feit dat AAV1/SERCA2a gentherapie geen voordeel biedt bij HF patiënten, ondanks gunstige voortekenen in diermodellen en CUPID 1, niet betekent dat de hypothese niet klopt. Mogelijk kan wel voordeel worden behaald met een andere dosering of mogelijk moet de toedieningsmethode verbeterd worden. Of mogelijk is SERCA2 geen goed target om HF in humane patiënten te behandelen. Bij verdere ontwikkeling moeten verschillen in de fysiologie tussen organismen in overweging worden genomen, de gebruikte benadering in diermodellen kunnen niet zonder meer in mensen worden toegepast.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Het ESC Journaal 2015 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van MSD.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: