Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Waarom preklinische resultaten met anti-inflammatoire therapie van myocardinfarct zich niet vertalen naar de mens

van Hout GPJ et al., Cardiovasc Res 2016

Translational failure of anti-inflammatory compounds for myocardial infarction: a meta-analysis of large animal models

 
van Hout GPJ, Jansen of Lorkeers SJ, Wever KE, et al.
Cardiovasc Res 2016 109: 240-248
 

Achtergrond

Als gevolg van nadelige hermodellering, kan acuut myocardinfarct (MI) overgaan in chronisch hartfalen. Hermodellering omvat infarctuitbreiding, verdunning van het myocardiale litteken en geometrische aanpassing van het linker ventrikel [1] en lijkt voort te komen in een overdreven inflammatoire reactie die zijn oorsprong heeft tijdens ischemie en vroege reperfusie [2,3].
Inflammatoire cellen worden aangetrokken door beschadigd weefsel. Factors die vrijkomen uit de cellen ruimen necrotische cellen op, wat littekenvorming mogelijk maakt [4]. Het inflammatoire proces is belangrijk voor stabilisatie van littekenweefsel [5], maar de acute effect veroorzaken infarctuitbreiding en verslechtering van de hartfunctie vroeg na ischemie in de reperfusiefase [6-8].
Op basis van observaties in klinische studies, is gehypothetiseerd dat het dempen van de inflammatoire response een veelbelovende strategie is om infarctgrootte te beperken en hartfunctie post-MI te behouden. Van anti-inflammatoire strategieën is effectiviteit aangetoond in het verminderen van reperfusieschade en post-MI hermodellering in groot dier-modellen [9], aangezien deze het meest lijken op humane anatomie, hemodynamica en farmacodynamiek.
Geen van deze bevindingen is gereproduceerd in klinische trials [10.11]. De meer complexe situatie van mensen, inclusief aanwezigheid van comorbiditeiten en gedrag zoals roken, ten opzichte van groot dier-modellen, kunnen een andere post-MI inflammatoire respons opleveren. Maar een mogelijke publicatiebias en de experimentele opzet van dierstudie kunnen ook relevant zijn.
Deze studie beoogde beter te begrijpen waarom resultaten met anti-inflammatoire middelen voor MI zich niet vertalen naar klinische studies. Een meta-analyse werd uitgevoerd om het globale effect van anti-inflammatoire middelen in grote MI studies te bepalen, en meta-regressie werd ingezet om methodologische factoren te identificeren die de uitkomst beïnvloedden. 183 publicaties werden geïncludeerd die data rapporteerden over primaire eindpunt infarctgrootte als percentage van het oppervlak at risk (IS/AAR) in 3331 dieren.
 

Belangrijkste resultaten

  • Anti-inflammatoire behandeling gaf een gemiddelde daling van IS/AAR van 12.7% (95%CI: 11.1-14.4%, P<0.001). Substantiële heterogeniteit tussen studies werd gezien en er waren aanwijzingen voor een publicatiebias van kleinere studies.
  • Na een anti-inflammatoire behandeling werd een kleinere gemiddelde infarctgrootte als percentage van het linker ventrikel (IS/LV) gezien (verschil: 3.9%, 95%CI: 3.1-4.7%, P<0.001), evenals een grotere ejectiefractie (3.4, 95%CI: 0.8-6.1, P<0.001), ten opzichte van controles. Er werd geen verschil in mortaliteit gezien (OR: 0.96, 95%CI: 0.79-1.17, P=1.0).
  • Mogelijk bronnen van heterogeniteit die werden geïdentificeerd met metaregressie waren:
    • Medicijnklasse, als voorspeller van effectiviteit voor IS/AAR en IS/LV, maar niet mortaliteit. Leukotrienremmers en celladhesiemolekuulremmers werkten het best.
    • Tijdpunt van eindpuntmeting, met minder duidelijk effect van behandeling bij een later moment van bepaling van het effect.
    • Sekse van de dieren: voor zowel IS/AAR als IS/LV werden grotere effecten gezien in mannelijke dieren, ten opzichte van vrouwelijke of gemengde populaties.
    • Tijdelijke occlusiemodellen lieten groteren effecten zien op IS/LF dan permanente occlusiemodellen.

Conclusie

Deze data van meer dan 180 studies in grote dieren bevestigen dat behandeling met anti-inflammatoire middelen infarctgrootte in deze dieren vermindert. Het effect op infarctgrootte lijkt af te hangen van het inflammatoire pathway waarop therapie is gericht, aangezien leukotrienremmers effectiever waren dan NSAIDs of immunosuppressieve middelen. Een verschil in hartweefsel na MI tussen patiënten en groot dier-modellen zou kunnen liggen in de rol van inflammatoire cellen, welke belangrijker zou kunnen zijn in patiënten. Mogelijk is het beter om de inflammatoire response te ‘fine-tunen’ in patiënten in plaats van volledig lam te leggen en ook kan optimale timing van de behandeling verschillend zijn tussen soorten.
De studie identificeerde methodologische aspecten die effectgrootte voorspelden. Deze moeten worden beschouwd wanneer klinische relevante diermodellen worden gekozen, om zo de translationele waarde van preklinische onderzoek te vergroten.
 

Redactioneel commentaar [12]

De auteurs noemen bovengenoemd artikel een “welkome herinnering dat, voordat de klinische arena betreden wordt, we zorgvuldig moeten inschatten of de beschikbare experimentele data voldoende overtuigend zijn en solide voor een redelijke mogelijkheid op succes in patiënten.” Ze benadrukken ook dat een belangrijk verschil tussen patiënten en diermodellen kan zijn dat patiënten grote variabiliteit ten aanzien van allerlei aspecten laten zien, terwijl onderzoekers in diermodellen een reproduceerbare plek van coronaire occlusie en duur van ischemie proberen te bewerkstellingen. Experimenten worden ook meestal in gezonden jonge dieren uitgevoerd, terwijl veel patiënten met acuut coronair syndroom ouder zijn en vaak met diverse comorbiditeiten en mogelijk onder chronische behandeling.
“De ESC werkgroep ‘Cellular Biology of the Heart’, gericht op het verbeteren van preklinische beoordeling van cardioprotectieve therapieën, riep op tot multicentre gerandomiseerde dierstudies, zoals wrodt gedaan in de context van klinische trials, om meer robuuste data te verkrijgen.” Bovendien stellen de auteurs voor dat het “het verstandig lijkt om weg te blijven van het ‘schoonst’ mogelijke experimentele model, en te beginnen met het onderzoeken van nieuwe behandelingen onder condities die meer lijken op veel voorkomende klinische scenario’s.”
 
Vind dit artikel online bij Cardiovasc Res
 

Referenties

1. Sutton MG, Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: pathophysiology and therapy. Circulation 2000;101:2981–2988.
2. Timmers L, Pasterkamp G, de Hoog VC, et al. The innate immune response in reperfused myocardium. Cardiovasc Res 2012;94:276–283.
3. Arslan F, de Kleijn DP, Pasterkamp G. Innate immune signaling in cardiac ischemia. Nat Rev Cardiol 2011;8:292–300.
4. Christia P, Frangogiannis NG. Targeting inflammatory pathways in myocardial infarction. Eur J Clin Invest 2013;43:986–995.
5. Timmers L, Sluijter JPG, Verlaan CWJ, et al. Cyclooxygenase-2 inhibition increases mortality, enhances left ventricular remodeling,
and impairs systolic function after myocardial infarction in the pig. Circulation 2007;115: 326–332.
6. Vinten-Johansen J. Involvement of neutrophils in the pathogenesis of lethal myocardial reperfusion injury. Cardiovasc Res 2004;61:481–497.
7. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc Res 2002;53:31–47.
8. Arslan F, Smeets MB, O’Neill LA, et al. Myocardial ischemia/reperfusion injury is mediated by leukocytic toll-like receptor-2 and reduced by systemic administration of a novel anti-toll-like receptor-2 antibody. Circulation 2010;121:80–90.
9. Libby P, Maroko PR, Bloor CM, et al. Reduction of experimental myocardial infarct size by corticosteroid administration. J Clin Invest 1973;52:599–607.
10. Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med 2007;357: 1121–1135.
11. Seropian IM, Toldo S, van Tassell BW, Abbate A. Anti-inflammatory strategies for ventricular remodeling following St-segment elevation acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2014;63:1593–1603.
12. Tritto I, Ambrosio G. Why does pre-clinical success in cardioprotection fail at the bedside? Cardiovasc Res (2016) 109 (2): 189-190