Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Netto klinisch voordeel factor Xa-remmer in cohort AF patiënten die voldoen aan FDA label

Eisen et al., Am Heart J. 2016

 

Edoxaban vs warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the US Food and Drug Administration approval population: An analysis from the Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) trial


Eisen A, Giugliano RP, Ruff CT et al.,
Am Heart J. 2016 Feb;172:144-51. doi: 10.1016/j.ahj.2015.11.004.
 

Achtergrond

De ENGAGE AF-TIMI 48 trial toonde aan dat de factor Xa-remmer edoxaban non-inferieur was aan goed-ingestelde warfarine in het verminderen van het risico op beroerte of systemische embolische events (SSE) in patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (AF) [1]. De twee getest doseringen (60/30 en 30/15 mg eenmaal daags) verlaagden significant het risico op ernstige en kleine bloedingen, ten opzichte van warfarine [1].  
Een positieve correlatie tussen edoxabanconcentratie en anti-Xa-activiteit en klinische effectiviteit is aangetoond in de ENGAGE AF-TIMI 48 studiedata [2] en dit kan beïnvloed worden door nierfunctie.  
Op basis van een farmacokinetische substudie van ENGAGE AF-TIMI 48 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de hogere dosering goedgekeurd in AF patiënten met een matig tot hoog risico op beroerte, met creatinine klaring (CrCl) 15-95 mL/min (60mg als CrCl 50-95 mL/min; 30mg als CrCl 15-50 mL/min) [3]. FDA beveelt geen dosisreductie aan in patiënten met een laag lichaamsgewicht of gelijktijdig gebruik van krachtige P-glycoproteïneremmers, zoals was beschreven in het ENGAGE AF-TIMI 48 studieprotocol.
Deze studie onderzocht de klinische effectiviteit en veiligheid van edoxaban 60/30 mg in het cohort van AF patiënten in ENGAGE AF-TIMI 48 die voldoen aan criteria van het FDA-label. 9387 patiënten zijn geïncludeerd in deze analyse (4633 gerandomiseerd naar edoxaban, 4754 naar warfarine [median TTR: 68.8%, IQR: 56.6-77.5]). Mediane CrCl was 65.2 mL/min (IQR: 50.3-78.1).
 

Belangrijkste resultaten

  • In vergelijking met de 4684 patiënten die niet voldeden aan de criteria van het FDA-label, waren de patiënten in het FDA-goedgekeurde cohort ouder, vaker vrouw, en hadden zij een hogere CHADS2 en HAS-BLED score. Ze hadden vaker beroerte/TIA in de voorgeschiedenis, maar minder vaak hartfalen en diabetes mellitus.
  • In de ITT populatie was de frequentie van SSE 1.63%/jaar in de edoxabangroep en 2.02%/jaar in de warfarinegroep (HR: 0.81, 95%CI: 0.67-0.9, P=0.023).
  • Beroerte kwam ook minder vaak voor in de edoxabangroep (1.55%/jaar vs. 1.88%/jaar, HR: 0.82, 95%CI: 0.68-1.00, P=0.046). Met name hemorragische beroerte kwam minder voor met edoxaban (HR: 0.47, 95%CI: 0.31-0.72, P<0.001).
  • Het secundaire eindpunt CV sterfte kwam minder vaak voor in de edoxabangroep (HR: 0.84, 95%CI: 0.73-0.97, P=0.015).
  • Ernstige bloedingen kwamen minder vaak voor in de edoxabangroep (3.16%/jaar vs. 3.77%/jaar, HR: 0.84, 95%CI: 0.72-0.98, P=0.023). Fatale, intracraniale en iedere levensbedreigende bloedingen kwamen ook minder vaak voor met edoxaban dan met warfarine, met uitzondering van een hogere frequentie gastrointestinale bloedingen (1.77%/jaar vs. 1.28%/jaar, HR: 1.39, 95%CI: 1.11-1.74, P=0.005).
  • De effectiviteit van edoxaban ten opzichte van warfarine verschilde niet afhankelijk van of patiënten CrCl<50 mL/min of 50-95 mL/min hadden (P-interactie=0.64).

Conclusie

In het cohort AF patiënten voor wie edoxaban volgens het FDA label is goedgekeurd, was edoxaban superieur aan goed ingestelde warfarine voor de preventie van SSE bij CrCl<95 mL/min. Ook was behandeling met edoxaban geassocieerd met lagere CV sterfte en minder ernstige bloedingen, maar een toename van gastrointestinale bloedingen. Hoewel edoxaban in de ENGAGE AF-TIMI 48 studie non-inferieur bleek aan warfarine, gaf deze factor Xa-remmer een netto klinisch voordeel in deze door de FDA-goedgekeurde populatie, die een hoger risicoprofiel dan de mensen die buiten het FDA-label vielen.
 
Vind dit artikel online bij American Heart Journal
 

References

1. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Antman EM; ENGAGE AF–TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369(22):2093-104.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti–factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF–TIMI 48 trial. Lancet 2015;385(9984):2288-95.
3. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM420704.pdf.