Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Geen anti-inflammatoire effecten van PCSK9 remmers (toegediend gedurende 12 weken)

Sahebkar A, et al. Br J Clin Pharmacol. 2016

Effect of Monoclonal Antibodies to PCSK9 on high-sensitivity C-reactive protein levels: A Meta-Analysis of 16 Randomized Controlled Treatment Arms


Sahebkar A, Di Giosia P, Stamerra CA, et al.
Br J Clin Pharmacol. 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Een mogelijk pleiotroop effect van PCSK9 remmers wat betreft anti-inflammatoire effecten, naast het verlagen van LDL-cholesterol en andere lipidenparameters, is niet systematisch onderzocht, hoewel er aanwijzingen zijn dat PCSK9 van invloed zou kunnen zijn op metabole routes naast het cholesterol metabolisme. Data wijzen er bijvoorbeeld op dat PCSK9:
  • verband houdt met vasculaire ontsteking en apoptose [1]
  • wordt uitgescheiden door humane gladde spiercellen en functioneel actief is en LDL receptor expressie in macrofagen kan verminderen, wat een mogelijke rol suggereert in de vorming van schuimcellen en in atherogenese [2]
  • atherosclerose kan bevorderen door het stimuleren van inflammatie, endotheeldysfunctie en hypertensie [3]
  • genexpressie van stress-respons en inflammatie in levercellen down-reguleert, onafhankelijk van de effecten op de cholesterolopname [4]
Bovendien:
  • toonde een in vivo studie aan dat infectie en inflammatie PCSK9 expressie stimuleren [5]
  • verminderde small interfering RNA (siRNA)-gemedieerde knock-down van PCSK9 in humane macrofagen een remmer van de nuclear factor kappa B-alfa (IkBa) degradatie en nuclear factor kappa beta (NF-kB) nucleaire translocatie, waardoor de expressie van pro-inflammatoire genen werd verminderd [6]
Deze meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies beoordeelde het totale effect van PCSK9 remming op systemische inflammatie, door het onderzoeken van de impact van PCSK9 remmers op plasma hs-CRP concentraties. hs-CRP is de meest gebruikte methode voor het kwantificeren van inflammatie in CVD [7-9].
 

Belangrijkste resultaten

  • Random-effects meta-analyse liet geen significant effect van PCSK9 remmers op hs-CRP niveaus zien: gewogen gemiddelde verschil (WMD): 0.002 mg/l; CI 95%: -0.017 tot 0.021; P = 0.807; I2 = 50.98%
  • De resultaten waren consistent over verschillende PCSK9 remmers, en werden niet beïnvloed door de doseringsfrequentie of door de aan- of afwezigheid van familiaire hypercholesterolemie (FH):
  • evolocumab WMD: 0.002 mg/L; CI 95%: -0.02 tot 0.02; P = 0.855; I2 = 50.98%
  • alirocumab WMD: 0.15 mg/L; CI 95%: -0.11 tot 0.40, P = 0.259; I2 = 0%
  • tweewekelijks WMD: 0.13 mg/L; CI 95%: -0.20 tot 0.46; P = 0.433; I2 = 55.19%
  • maandelijks WMD: 0.003 mg/L; CI 95%: -0.01 tot 0.01; P = 0.59; I2 = 0%
  • FH WMD: 0.03 mg/L; CI 95%: -0.04 tot 0.11; P = 0.396; I2 = 57.30%
  • non-FH WMD: 0.0 mg/L; CI 95%: -0.01 tot 0.01; P = 0.979; I2 = 0%
 
  • Een lichte toename in plasma hs-CRP werd waargenomen in de subgroep van studies met <6 injecties PCSK9 remmer:
  • ≥ 6 injecties WMD: -0.01 mg/L; CI 95%: -0.02 tot 0.01; P = 0.531; I2 = 45.07%
  • < 6 injecties WMD: 0.06 mg/L; CI 95%: 0.01 tot 0.11; P = 0.011; I2 = 0%
  • Er kon geen verband worden gevonden tussen veranderingen in hs-CRP niveaus en veranderingen in plasma LDL-C-concentraties (P = 0,697) en cumulatieve dosis van het geneesmiddel (P = 0,980)
 

Conclusie

De toediening van PCSK9 remmers gedurende 12 weken had geen invloed op hs-CRP-concentraties in de meta-analyse van beschikbare gerandomiseerde klinische studies.
 
Vind deze publicatie online
 

Referenties

1. Kühnast S, van der Hoorn JW, Pieterman EJ, et al. Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin. J Lipid Res. 2014 Oct;55:2103-12
2. Ferri N, Tibolla G, Pirillo A, et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels. Atherosclerosis. 2012;220:381-6
3. Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field? J Am Coll Cardiol. 2015;65:2638-51
4. Lan H, Pang L, Smith MM, et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) affects gene expression pathways beyond cholesterol metabolism in liver cells. J Cell Physiol. 2010;224:273-81
5. Feingold KR, Moser AH, Shigenaga JK, et al. Inflammation stimulates the expression of PCSK9. Biochem Biophys Res Commun. 2008 Sep 19;374:341-4
6 . Almontashiri NA, Vilmundarson RO, Ghasemzadeh N, et al. Plasma PCSK9 levels are elevated with acute myocardial infarction in two independent retrospective angiographic studies. PLoS One. 2014 Sep 2;9:e106294
7. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-8
8. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation. 1999;100:230-5
9. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med.;359:2195-207