Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Moleculen hoger in de inflammatoire signaalroute als doelwit voor atheroprotectieve therapie

Ridker PM Circ Res. 2016

From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection

 
Ridker PM
Circ Res. 2016 Jan 8;118(1):145-56. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306656.
 
Het bewijs stapelt zich op dat vasculaire inflammatie, via allerlei celtypen en signaalmoleculen zoals cytokines, chemokines en adhesiemoleculen, een belangrijke rol speelt in atherogenese en trombogenese. De meeste aandacht tot nog toe is gericht op hoog-sensitieve C-reactieve proteïne (hs-CRP), een biomarker van vasculair risico. Als gevolg van observaties dat CRP waarschijnlijk geen effectief doelwit is voor interventie, richten studies zich nu op mogelijke aangrijpingspunten meer bovenin de inflammatoire IL-6 en IL-1 signaalroute.
Dit is (een samenvatting van) een overzichtsartikel dat het bewijs beschrijft dat deze verschuiving van de aandacht onderbouwt, en om hoger gelegen moleculen te bestuderen als anti-inflammatoire atheroprotectie.
 

* Bewijs voor CRP: sterke positieve associaties met atherotrombotische ziekte in primaire en secundaire preventie, neutraal voor causaliteit

Een belangrijke studie die leidde tot eerdere ideeën over hsCRP in relatie tot vasculaire ziekte was de prospectieve Physicans Health Study (PHS) in 1997. In deze studie werden verhoogde hsCRP niveaus gezien, al decennia voor een eerste acute ischemische event. Ook werd anti-inflammatoire aspirine meer effectief bevonden in het voorkomen van een eerste arterieel atherosclerotisch event in diegenen met verhoogde hsCRP. PHS concludeerde echter niet dat CR een causale rol speelde in atherosclerose, omdat andere inflammatoire biomarkers, inclusief sICAM, IL-6 en fibrinogeen, ook het vasculaire risico voorspelden.
 
Veel studies hebben deze observaties gereproduceerd, en de Emerging Risk Factor Collaboration (ERFC) voerde een meta-analyse uit voor deze studies. Iedere SD stijging van log hsCRP bleek geassocieerd met een multivariate-gecorrigeerde relatieve stijging van het risico op toekomstige coronaire ziekte (1.37, 95%CI: 1.27-1.48) en CV mortaliteit (1.55, 95%CI: 1.37-1.76). Deze effecten zijn in dezelfde orde van grootte als dat van totaal cholesterol, HDL-c en bloeddruk. Het toevoegen van hsCRP aan risicopredictiemodellen overtreft risicoscores op basis van traditionele risicofactoren.
 
Daarna toonden verschillende studies aan dat statines klinisch voordeel gaven in individuen met laag LDL-c, maar met verhoogd hsCRP. Statines bleken effectiever als niet alleen LDL-c maar ook hsCRP werd verlaagd, met een effectiviteit evenredig met de initiële hsCRP stijging. Deze data maakten van hsCR een krachtige risicomarker voor primaire en recidieve events. Dit impliceert echter geen causaal verband.
 
CRP wordt niet alleen geproduceerd in de lever als primaire acute fase reactant, en is betrokken bij complementactivatie en aangeboren immuniteit, het wordt ook geproduceerd in reactie op lokale inflammatie. Functionele studies hebben pro-inflammatoire en protrombotische effecten laten zien op humane endotheelcellen en in muizen, maar sommige data zijn tegenstrijdig. Recente studies met een antisense oligonucleotide gericht tegen CRP-productie of CRP infusies van farmaceutische kwaliteit leverden geen bewijs voor upstream effecten op systemische inflammatie in reactie op veranderde CRP productie. Noch hebben populatiegebaseerde Mendeliaanse randomisatiestudies in de richting gewezen van een causaal verband.
 

* Upstream bewegend naar IL-6: positieve associaties met ziekte en gedeeltelijke link naar causaliteit

De upstream cytokine IL-6 lijkt op hsCRP om verschillende redenen: IL-6 niveaus voorspellen toekomstig vasculair risico in schijnbaar gezonde populaties, en een ERFC meta-analyse toonde 25% hoger risico op toekomstige vasculaire events aan (RR: 1.25, 95%CI: 1.19-1.32) voor iedere SD stijging van log IL-6. Tot slot, net als CRP, correleren IL-6 niveaus met endotheeldysfunctie, arteriële stijfheid en mate van subklinische atherosclerose, en nieuwe type 2 diabetes. Het meten van Il-6 is in klinische setting echter ingewikkelder, onder andere door circadiane en postprandiale variabiliteit en assay stabiliteit.
 
Van belang is dat Il-6 verschillende links heeft naar causale routes van atherotrombose. IL-6 signalling is in verband gebracht met plaque-initiatie en -stabilisatie, met microvasculaire flow-dysfunctie en met nadelige uitkomsten in de context van acute ischemie. IL-6 komt meer tot expressie op de plek van coronaire occlusie in STEMI. Interessant genoeg kan IL-6 ook worden geproduceerd door cardiomyocyten tijdens lokale hypoxie in de levensvatbare grenszone van gereperfuseerde infarcten. Mendeliaanse randomisatiestudies suggereren bovendien dat vasculair risico grotendeels varieert als gevolg van erfelijke verschillen in IL-6 signalling.
 
Sommige data doet echter vermoeden dat het nodig kan zijn om zelfs nog hoger te kijken voor een anti-inflammatoir atheroprotectieve benadering. Ook is het onduidelijk of het direct antagoneren van IL-6 het gewenste en specifieke effect heeft dat nodig is voor therapeutische toepassing. Bovendien is IL-1 de belangrijkste driver van Il-6 signalling. IL-1 -inducerende factoren van het NLRP3 inflammasoom beïnvloeden IL-6 niveaus echter niet, hoewel ze direct zijn gerelateerd aan atherotrombose.
 
Toch wordt tocilizumab, een gehumaniseerd IL-6 receptor antilichaam, geëvalueerd voor het effect op vasculaire events, in vergelijking met een TNF-remmer in patiënten met reumatoïde artritis (RA). IL-6 remming kan apolipoproteïne B upreguleren, wat kan leiden tot verhoogd LDL-c. Een dosisafhankelijk effect werd gezien in initiële tocilizumab studies in RA patiënten. Het onderliggende mechanisme moet nog worden opgehelderd, om vast te stellen of een directe IL-6 remming-strategie levensvatbaar is.
 

* Volledig upstream naar IL-1: kan een causale route worden bewezen en een therapeutisch doelwit worden gevalideerd?

De IL-1 signaalroute wordt nu beschouwd als belangrijk doelwit voor immunomodulatie en atherotrombotische bescherming. IL-1 is een pro-inflammatoire mediate in zowel acute als chronische inflammatie en een krachtige inducer van aangeboren immuniteit. Het stimuleert de eigen productie en synthese en expressie van secundaire inflammatoire mediatoren, inclusief IL-6. Er bestaan twee IL-1 eiwitten: IL-1α en IL-1β, dei beide aan de type 1 IL-1 receptor binden. Terwijl IL-1α met name lokaal werkt, is IL-1β de primaire circulerende vorm. IL-1β wordt geproduceerd als precursors die wordt gekliefd na activatie van het NLRP3 inflammasoom. Studie naar IL-1β-gerichte interventies in zeldzame erfelijke stoornissen geassocieerd met overproductie van IL-1β, doen vermoeden dat IL-1β de belangrijkste schuldige is, meer dan IL-1α.
 
IL-1β niveaus kunnen niet betrouwbaar worden gemeten in plasma, maar experimentele studies en pathologische gegevens wijzen in de richting van een rol voor IL-1β in atherogenese. Van diverse factoren geassocieerd met atherosclerose is aangetoond dat ze het cruciale IL-1β-producerende NLRP3 inflammasoom activeren. Bijvoorbeeld, neerslag van cholesterolkristallen kan het NLRP3 inflammasoom triggeren. Hiervan is gesuggereerd da het een direct proinflammatoir effect heeft op atherogenese door afgifte van neutrofiel extracellulaire ‘traps’, die macrofagen aanzetten om de voorloper pro- IL-1β te produceren. Deze processen zijn in verband gebracht met acute trombose en diverse proatherosclerotische processen.
 
Diverse middelen die op IL-1 gericht zijn, zijn beschikbaar. De IL-1R antagonist anakinra vermindert de area-under-CRP afgifte-curve significant in patiënten met NSTE-ACS, hetgeen aangeeft dat IL-1 CRP stijging kan aansturen tijdens acute ischemie. Anakinra remt zowel IL-1α als IL-1β, wat mogelijk niet ideaal is.
 
Canakinumab is een monoklonaal antilichaam dat specifiek is gericht tegen IL-1β. In een fase IIb studie in diabetici met een hoog vasculair risico verlaagde canakinumab IL-6 en CRP op dosisafhankelijke wijze, en fibrinogeen in mindere mate. LDL en HDL werden niet beïnvloed maar een lichte stijging van triglyceriden werd waargenomen. De inflammasoom-gemedieerde IL-1β, IL-6 en CRP productie werd geremd gedurende enkele maanden. In de context van atheroprotectie zou het handig zijn als chronische remming van inflammatie slechts enkele keren per jaar gegeven hoeft te worden. Aangezien canakinumab IL-1α functie niet beïnvloedt, zou het infectierisico lager moeten zijn.
 
De placebo-gecontroleerde Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) onderzoekt of IL-1β remming met subcutane canakinumab elke drie maanden terugkerende CV events kan verminderen in patiënten met stabiele coronaire arterieziekte en aanhoudend verhoogde hsCRP (>2 mg/L). De CANTOS studie gebruikt daarmee hsCRP als surrogaat voor IL-1β activiteit.
De studie includeerde meer dan 10000 post-MI patiënten wereldwijd en wordt in 2017 afgerond. De studie is gepowered om 20% relatieve risicoreductie in harde CV events te detecteren. Aangezien canakinumab LDL-c niveaus niet beïnvloedt, is CANTOS de eerste grote studie die direct de inflammatiehypothese van atherotrombose test.
Een logisch vervolg zal zijn om IL-1β remming in de context van acute ischemie te testen, met name in het licht van zeer recente data in muizen die aantoonden dat het neutraliseren van IL-1β een gunstig effect had op infarctgenezing. Verwachte bijwerkingen omvatten en verhoogd risico op infecties en mogelijke voordelen moeten dus groter zijn dan dit risico.
 
Andere middelen die de CRP – IL-6 – Il-1 –as beïnvloeden zijn momenteel ook in onderzoek voor een mogelijk CV voordeel, zoals lage dosering methotrexatat, aangezien lagere event rates zijn gezien in patiënten met RA die deze behandeling ontvingen.
Ook colchicine beïnvloedt het NRLP inflammasoom en kan IL-1β-expressie verminderen. In een pilotstudie in STEMI-patiënten verminderde het de area-under-creatinine-kinase-MB-curve, alsmede infarctgrootte, en CV event rates in een open-label gerandomiseerde studie. Dit moet verder getest worden in een formele dubbelblinde studie-opzet.
 
Als deze studies succesvol blijken, is het een mooi voorbeeld van hoe nauwe samenwerking tussen klinische, epidemiologische en basale wetenschappers fundamentele biologische principes kan vertalen in gepersonaliseerde medische praktijk.
 
Vind dit artikel online bij Circ Res