PPAR-γ agonist vermindert stroke en MI in patiënten met insulineresistentie na een ischemisch event

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL et al.
NEJM February 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1506930

Achtergrond

Patiënten die een ischemische stroke of transiënte ischemische attack (TIA) hebben doorgemaakt, hebben een hoger risico op toekomstige CV events [1,2]. Insulineresistentie verhoogt het risico op vasculaire ziekte. Insulineresistentie wordt niet alleen gezien in bijna alle patiënten met type 2 diabetes, maar ook in meer dan 50% van de patiënten zonder diabetes, die een ischemische stroke of TIA hebben gehad [3]. Behandeling van insulineresistentie is mogelijk een nieuwe preventieve strategie na ischemische beroerte of TIA [4].
Insulinegevoeligheid kan worden verbeterd met lichaamsbeweging, dieet, afvallen en medicatie. De PPAR-γ agonist pioglitazone is goedgekeurd als glucoseverlagend middel in patiënten met type 2 diabetes, en kan het risico op CV events inclusief beroerte verlagen [5,6].
De placebogecontrolleerde Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) trial is opgezet om te evalueren of pioglitazon het aantal beroertes en myocardinfarcten (MI) vermindert na ischaemische beroerte of TIA (max 6 maanden voor randomisatie) in patiënten zonder diabetes, met insulineresistentie. Initiële dosering van pioglitazon was 15 mg, hetgeen werd opgehoogd tot twee pillen per dag (30 mg) na 4 weken en tot 45 mg na 8 weken, als patiënten geen nieuwe of verslechtering van oedeem, kortademigheid, myalgie of excessieve gewichtstoename meldden. 3876 patiënten werden geïncludeerd (gemiddelde leeftijd 63.5 jaar). Mediane follow-up was 4.8 jaar.

Belangrijkste resultaten

• 175 van 1939 patiënten in de pioglitazongroep (9.0%) maakten het primaire eindpunt stroke of MI door, in vergelijking met 228 van 1937 (11.8%) in de placebogroep (HR: 0.76, 95%CI: 0.62-0.93, P=0.007).
• Progressie naar diabetes kwam minder vaak voor in patiënten op pioglitazon dan op placebo (HR: 0.48, 95%CI: 0.33-0.69, P<0.001).
• Er was geen verschil in gemiddelde score op de Modified Mini-Mental State Examination between treatments (-0.02 met pioglitazon vs. placebo, 95%CI: -0.33 tot 0.28, P=0.88).
• Na 1 jaar, was de HOMA-IR index (4.1 vs. 5.7, P<0.0001)) en C-reactieve proteïne niveau (3.3 vs. 4.4 mg/L, P=0.02) lager na pioglitazongebruik dan na placebogebruik.
• Patiënten op pioglitazone lieten meer gewichtstoename zien, en oedeem (35.6% vs. 24.9%, P<0.001), en kortademigheid werden ook vaker gezien dan in de placebogroep. Maximaal verschil tussen de groepen in gewichtstoename werd gezien na 4 jaar (gemiddeld 2.6kg toename vs. 0.5 kg gewichtsverlies in de placebogroep, P<0.001). Serieuze botbreuken werden gezien in 5.1% van de patiënten in de pioglitazongroep, ten opzichte van 3.2% van patiënten op placebo (P=0.003). Optreden van of ziekenhuisopname voor hartfalen verschilde niet tussen de behandelarmen.

Download Kernan NEJM 2016_IRIS_CVGK.pptx

Conclusie

Behandeling met de PPAR-γ agonist pioglitazon in patiënten zonder diabetes en een recente geschiedenis van ischemische beroerte of TIA en met insulineresistentie verminderde de frequentie van beroerte en MI, in vergelijking tot placebo. Progressie tot diabetes kwam ook minder voor met pioglitazon.
Eerder geconstateerde bijwerkingen werden ook nu geobserveerd, inclusief gewichtstoename. Die weerspiegelt een stijging van vetmassa en een neiging tot vloeistofretentie. Het veiligheidsalgoritme omvatte een dosisverlaging in geval van excessieve gewichtstoename of oedeem, en pioglitazonbehandeling bleek niet geassocieerd met meer hartfalen.

Vind dit artikel online op NEJM

Referenties

1. Dhamoon MS, Sciacca RR, Rundek T, Et al. Recurrent stroke and cardiac risks after first ischemic stroke: the Northern Manhattan Study. Neurology 2006; 66: 641-6.
2. Johnston SC. Transient ischemic attack.  N Engl J Med 2002; 347: 1687-92.
3. Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, et al. Impaired insulin sensitivity among nondiabetic patients with a recent TIA or ischemic stroke. Neurology 2003; 60: 1447-51.
4. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American
Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-236.
5. Wilcox R, Bousser M-G, Betteridge DJ, et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke 2007; 38: 865-73.
6. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89.