Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Coronaire microvasculaire dysfunctie mogelijk rol in pathofysiologie van HFpEF

Kato S et al., J Am Heart Assoc. 2016

Impairment of Coronary Flow Reserve Evaluated by Phase Contrast Cine‐Magnetic Resonance Imaging in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

 
Kato S, Saito N, Kirigaya H, et al.
J Am Heart Assoc. 2016;5:e002649. First online February 23, 2016. doi: 10.1161/JAHA.115.002649
 

Achtergrond

Uitkomsten voor patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) zijn vergelijkbaar met die voor HF met verminderde ejectiefractie (HFrEF) [1,2]. De precieze pathofysiologische mechanismen onderliggend aan HFpEF moeten nog worden opgehelderd, maar er wordt gedacht dat diastolische dysfunctie [3], myocardiale ischemie, cardiomyocythypertrofie, cardiale inflammatie [4], en endotheeldysfunctie [5,6] een rol spelen.
Verminderde coronaire flowreserve (CFR) is in verband gebracht met hypertrofe cardiomyopathie [7], HF [8] en gedilateerde cardiomyopathie [9]. Deze studie test de hypothese dat CFR verminderd is in HFpEF.
CFR werd berekend met coronaire sinus bloedflow-metingen met non-contrast fase-contrast (PC) cine-MRI. 27 HFpEF patiënten werden prospectief geïncludeerd (2 geëxcludeerd), 13 met hypertensieve linkerventrikel hypoertrofie (LVH), en 18 controles.
 

Belangrijkste resultaten

  • Gemiddelde LVEF verschilde niet significant tussen de groepen (69+7% in HFpEF, 63+6% in hypertensieve LVH en 67 +8% in controls). LV massa (LVM) index was 111+36 g/m2 in HFpEF patiënten, 132+21 g/m2 in hypertensieve LVH patiënten, en 60+26 g/m2 in controlesubjects.
  • HFpEF patiënten hadden een lagere gemiddelde CRF dan controles (2.21+0.55 vs. 3.83+0.74, P<0.001), en dan de hypertensieve LVH groep (2.21+0.55 vs. 3.05+0.74, P=0.002).
  • HFpEF patiënten en hypertensieve LVH lieten een aanzienlijk hogere rate pressure products (RPP)-gecorrigeerde coronaire sinus bloedstroom zien in rus dan controles. Alle groepen lieten een significante stijging van coronair sinus bloedflow in reactie op ATP infusie.
    Δ gecorrigeerde sinus bloedglow en CFR waren lager in HFpEF patiënten dan in hypertensieve LVH patiënten of in controles (2.21+0.55 in HFpEF; 3.03+0.71 in hypertensieve LVH; 3.83+0.73 in controles; alle P<0.05).
  • CFR stoornis (CFR<2.5) trad vaker op in HFpEF patiënten (19 van de 25, 76%) dan in hypertensieve LVH patiënten (4 of 13%, 31%), en controles (0 of 18, 0%).
  • In univariable lineaire regressieanalyse, werd een significante negatieve correlatie gezien tussen serum BNP en coronaire flowreserve (y=-74.3x+362.5;P<0.001). Er warden geen significante associaties gevonden tussen serum BNP en EF of E/e’ of LA dimensie. In multipele regressieanalyses, was CFR alleen significantly en onafhankelijk gerelateerd aan BNP.
 

Conclusie

Deze studie laat voor de eerste keer zien dat CFR verminderd is in HFpEF patiënten, in vergelijking met hypertensieve LVH patiënten en controles. CFR was verstoord in de meerderheid van de HFpEF patiënten, en verminderde CFR bleek significant geassocieerd met verhoogde serum BNP niveaus.
CFR wordt beschouwd als een functionele maat van epicardiale coronaire arterie en intramyocardiale microvaten, en in afwezigheid van obstructieve stenose in de epicardiale coronaire arterie, kan het een maat zijn voor coronaire microvasculaire dysfunctie. Deze gegevens gecombineerd suggereren dat coronaire microvasculaire dysfunctie een rol speelt in de pathofysiologie van HFpEF.
 

Redactioneel commentaar [10]

Van endotheeldysfunctie is gesteld dat het een dominante rol speelt in de pathofysiologie van HFpEF, via een stikstofoxide (NO)-afhankelijke route die verhoogde myocardtensie veroorzaakt, die kan worden toegeschreven aan verminderde NO-biobeschikbaardheid, en een NO-onafhankelijk proces die collageenproductie en cross-linking stimuleert. Studies in cardiomyocyten van patiënten hebben aangetoond dat “oxidatieve stress en verminderde NO biobeschikbaarheid diastole stijfheid vergroten door downstream effecten op titine.”
(…)  “Een mogelijk gezamenlijk pathway dat zowel stijfheid als collageenafzetting beïnvloedt, is dat comorbiditeiten bijdragen aan een inflammatoire status, die resulteert in zowel endotheeldysfunctie – die leidt tot diastole stijfheid – en toegenomen collageenaanmaak, die leidt tot fibrose.” Observaties in een recente studie naar structurele veranderingen in volledige dikte-myocard-autopsieweefsels van 124 personen met HFpEF en 104 controles die stierven aan een niet-cardiale oorzaak, ondersteunen “een rol van coronaire microvasculaire endotheelinflammatie en microvasculaire verdunning in de pathofysiologie van HFpEF.” De resultaten van Kato et al wijzen ook in de richting dat verstoorde CFR een pathofysiologische factor van HFpEF ontwikkeling en verergering zou kunnen zijn.
Veel vragen blijven nog onbeantwoord. “Er is een onbeantwoorde behoefte om HFpEF patiënten te classificeren op basis van hun myocard vasodilator-respons alsmede hun ventriculaire mechaniek te karakteriseren, en het inflammatoire en neurohumorale milieu, myocardsubstraat en algemene uitkomsten.”(…)
“Identificatie en classificatie van HFpEF op basis van de aanwezigheid van endotheel- of microvasculaire dysfunctie kan hoog-risico subgroepen identificeren die baat hebben bij therapie gericht op het endotheel en/of de microvasculatur. In dit verband moeten Kato et al. gefeliciteerd worden voor hun belangrijke bevindingen die dit veld zeker vooruit zullen helpen.”
 
Vind dit artikel online op J Am Heart Assoc
 

Referenties

1. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355:260–269.
2. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355:251–259.
3. Zile MR, Gaasch WH, Anand IS et al. Mode of death in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study (I-Preserve) trial. Circulation. 2010;121:1393–1405.
4. Paterson I, Michelakis ED. The role of Doppler echocardiography in pulmonary artery hypertension: the importance of proving the obvious. Chest. 2011;139:973–975.
5. Akiyama E, Sugiyama S, Matsuzawa Y, et al. Incremental prognostic significance of peripheral endothelial dysfunction in patients with heart failure with normal left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1778–1786.
6. Ouzounian M, Lee DS, Liu PP. Diastolic heart failure: mechanisms and controversies. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:375–386.
7. Kawada N, Sakuma H, Yamakado T, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: MR measurement of coronary blood flow and vasodilator flow reserve in patients and healthy subjects. Radiology.
1999;211:129–135.
8. Lund GK, Watzinger N, Saeed M, et al. Chronic heart failure: global left ventricular perfusion
and coronary flow reserve with velocity-encoded cine MR imaging: initial results. Radiology. 2003;227:209–215.
9. Watzinger N, Lund GK, Saeed M et al. Myocardial blood flow in patients with dilated cardiomyopathy: quantitative assessment with velocity-encoded cine magnetic resonance imaging of the coronary sinus. J Magn Reson Imaging. 2005;21:347–353.
10. Giamouzis G. Schelbert EB, Butler J. Growing Evidence Linking Microvascular Dysfunction With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003259 doi: 10.1161/JAHA.116.003259