Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuw ontwikkelde lipidenverlagende middelen veroorzaken waarschijnlijk geen dysglycemie, volgens SNP analyse

Tragante V et al., Hum Genet. 2016

Harnessing publicly available genetic data to prioritize lipid modifying therapeutic targets for prevention of coronary heart disease based on dysglycemic risk

 
Tragante V, Asselbergs FW, Swerdlow DI, et al.,
Hum Genet. 2016 Mar 5. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Het nadeel van het algemeen geaccepteerde CV voordeel van statinebehandelingen om LDL-c niveaus te verlagen is dat hun gebruik in verband is gebracht met een verhoogd risico op type 2 diabetes (T2DM) [1,2]. Recente studiedata suggereren dat dit mogelijk het gevolg is van een on-target effect van remming van 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase (HMGCR) [3].
In het licht van de ontwikkeling van andere LDL-c verlagende middelen, is het belangrijk te weten of de T2DM effecten van statines specifiek zijn voor HMGCR-remming of van en algemene eigenschap van LDL-c modificatie. Of specifieker, het is belangrijk om glycemie-modificerende eigenschappen van middelen in ontwikkeling te karakteriseren, bijvoorbeeld van middelen die aangrijpen op de eiwitproducten van de PCKS9, APOB en LPA genen.
Deze analyse profiteerde van data van genome wide association studies (GWAS), die publiekelijk beschikbaar zijn gekomen. Door integratie van verschillende GWAS datasets (zie hieronder bij de referenties), beoogde deze studie de relatie tussen LDL-c, CAD en dysglycemie te onderzoeken. Het bestudeerde of het LDL-c-gemedieerde risico op CAD en op dysglycemie onafhankelijk zijn of verstrengeld.
 

Belangrijkste resultaten

  • Op basis van GLGC-data bleken 197 onafhankelijke single nucleotide polymorfismen (SNPs) op 172 verschillende loci (2966 SNPS totaal) significant geassocieerd met LDL-c niveaus.
  • 22 van de 25 loci van LDL-geassocieerde SNPs die ook significant in verband stonden met CAD (84/2966), lieten eenzelfde richting van het effect zien.
  • Hoewel 61 van de 2966 LDL-c SNPs nominaal significant geassocieerd waren met T2DM, liet maar een deel (6/15) van de loci een positieve associatie met T2DM zien.
  • 58 SNPs (19 van de 172 loci) waren nominaal geassocieerd met nuchtere glucose (FG), maar er werd geen consistent effect gezien (9/19 loci lieten een positief verband zien).
  • Van de 84 SNPs die zowel met LDL-c als CAD in verband stonden, associeerden 17 met FG, 13 met T2DM risico, en 6 met beide (alleen geassocieerd met een hoger LDL-c en CAD risico, en lagere FG en T2DM risico). 8 van de 17 SNPs die geassocieerd waren met TG, CAD en FG waren gelokaliseerd in de HMGCR locus.
Een ‘glycemische burden composiet’ (GBC) werd ontwikkeld, die data over vier glycemische eigenschappen omvat (FG, nuchtere insuline en pro-insuline, HbA1c) en T2DM risico. 306 LDL-c SNPs waren significant geassocieerd met GBC. Parallelle analysestrategieën evalueerden loci die LDL-c en het CAD risico modificeren, maar geen dysglycemische effecten opleveren.
  • Ten aanzien van loci die coderen voor LDL-c verlagende drug targets, bleken SNPs in HMGCR in verband te staan met de GBC, terwijl dit niet gold voor SNPs in PCKS9, APOB en LPA.
  • Eiwitproducten van 7 loci die LDL-c en CAD risk veranderen, maar niet GBC beïnvloeden, werden herkend als farmacodynamische doelwitten, te weten PCSK9, APOB, CETP, PLG, NPC1L1, LPA and ALDH2.
  • Loci die associeerden met LDL-c, CAD en GBC waren onder andere HMGCR and SLC22A3, waarvoor medicatie bestaat die hierop gericht is (SLC22A3 is het doelwit van metformine).
 

Conclusie

Door te profiteren van de publieke beschikbaarheid van data van diverse grote genetische consortia werden mogelijke therapeutische doelwitten voor CAD preventie onderzocht, met een focus op of deze wel of niet dysglycemische effecten zouden kunnen opleveren. Dit integrerende gebruik van meerdere GWAS datasets maakt het mogelijk belangrijke vragen te beantwoorden over ziekte-etiologie en over bedoelde en onbedoelde gevolgen van modificatie van biomarkers.
Associaties van LDL-c SNPs met CAD risico waren duidelijk, terwijl LDL-geassocieerde SNPs geen duidelijk beeld gaven van de relatie met nuchtere glucose of T2DM risico. Dus, LDL-c verhoogt CAD risico, en dit verband lijkt onafhankelijk te zijn van enige associatie tussen LDL-c met diabetes. De analyses wijzen in de richting dat SNPs op loci die coderen voor doelwitten van nieuwe therapieën, namelijk PCSK9, APOB en LPA, waarschijnlijk geen effect op glycemische status hebben.
 
Vind dit artikel online op Human Genetics
 

References

1. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al (2011) Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a metaanalysis. JAMA 305:2556–2564. doi:10.1001/jama.2011.860
2. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al (2010) Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 375:735–742. doi:10.1016/S0140-6736(09)61965-6
3. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al (2015) HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 385:351–361. doi:10.1016/S0140-6736(14)61183-1
 

Used datasets:

Summary-level data of the following datasets were used: (1) LDL-C from the Global Lipids Genetics Consortium (GLGC); (2) glycaemic traits from the Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium (MAGIC), (3) T2D from the DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM)
consortium, and (4) CAD from the Coronary ARtery DIsease Genome-wide Replication And Meta Analysis (CARDIoGRAM) plus The Coronary Artery Disease (C4D) Genetics, collectively known as CARDIoGRAMplusC4D consortium.