Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Selectieve cardiale myosine-activator verbeterde dyspneu niet in patiënten met acute HF

Teerlink JR et al., J Am Coll Cardiol 2016

 

Acute Treatment With Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure
The ATOMIC-AHF Study

 
Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJV, et al.
J Am Coll Cardiol 2016;67:144455
 

Achtergrond

Acuut Hartfalen (AHF) is geassocieerd met hoge morbiditeit en mortaliteit, en weerspiegelt een onbeantwoorde klinische noodzaak aangezien slechts beperkte therapeutische vooruitgang is geboekt in het afgelopen decennium [1].
Ten minste 50% van de AHF patiënten hebben verminderde myocardiale contractiliteit. Studies die inotrope middelen evalueren om dit onderliggende pathofysiologische mechanismen te verbeteren hebben geen voordeel aangetoond. Inotrope activatie veroorzaakt hoge frequentie van aritmieën, hypotensie, myocardiale ischemie, en toegenomen mortaliteit, als gevolg van de stijging van myocardiale contractierate en het verkoten van de duur van de cardiale systole [2]. Daarom bevelen richtlijnen het gebruik van inotrope middelen alleen aan voor patiënten met cardiogene shock of aanwijzingen voor duidelijke eind-orgaan-hypoperfusie [3,4].
Preklinische studies en studies in gezonde vrijwilligers en in patiënten met chronische HF en systolische dysfunctie, lieten zien dat omecamtiv mecarbil (OM), een selectieve small molecule activator van cardiaal myosine die de systole verlengd zonder de snelheid van myocardiale contractie te veranderen, strokevolume en cardiale output vergroot en hartslag vermindert [5-8].
Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, fase II ATOMIC-AHF studie evalueerde de farmacokinetiek, farmacodynamiek, en veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit van een 48-uur IV infusie van 3 doseringen van OM (gericht om gemiddelde OM plasmconcentraties na 48 uur van 115, 230 en 310 ng/mL te bereiken) of placebo, in 606 patiënten met AHF (gemiddelde leeftijd 66 jaar).  
 

Belangrijkste resultaten

Effectiviteit
  • OM verbeterde het primaire eindpunt van dyspnea-verlichting niet (3 OM doseringen en gepoolde placebo: placebo: 41%; OM cohort 1: 42%; OM cohort 2: 47%; OM cohort 3: 51%; P = 0.33), noch een van de bestudeerde secundaire uitkomsten.
  • Een exploratieve post hoc logistische regressieanalyse in alle cohorten lie teen grotere dyspneureponse zien bij hogere totale OM dosis (gecorrigeerde response rate ratio per 50 mg hogere OM dosis: 1.06, 95%CI: 1.01 - 1.11; P = 0.025)In aanvullende, voorafgespecificeerde analyses, in het hoge-doseringscohort, resulteerde OM in grotere dyspneuverlichting na 48 h (placebo: 37% vs. OM. 51%; P = 0.034) en tot na 5 dagen (P = 0.038).
PK, PD en verdraagbaarheid
  • OM gaf plasma concentratiegerelateerde stijgingen van linker ventrikel systolische ejectietijd (SET) (gemiddelde placebo gecorrigeerde stijging van SET was 23, 34, en 53 ms voor respectievelijk OM concentratieranges van 88 tot 200 ng/ml, 201 tot 300 ng/ml, en >300 ng/ml, (p < 0.005 voor alle verschillen met placebo).
  • Een significante concentratie-afhankelijke daling van hartslag werd gezien, een toename van de bloeddruk en een daling van eind-systolische dimensie, vanaf baseline met OM, ten opzichte van placebo.
  • Het bijwerkingenprofiel en verdraagbaarheid van OM was vergelijkbaar met placebo, zonder stijging van ventriculaire of supraventriculaire tachyaritmie.
Plasma troponineconcentraties waren hoger in OM-behandelde patiënten, ten opzichte van placebo (mediaan verschil na 48h, 0.004 ng/ml), maar zonder duidelijke relatie met OM concentratie (P=0.95).
 

Conclusie

In patiënten met AHF behaalde intraveneuze toediening van OM het primaire eindpunt van verbetering van dyspneu niet, maar het wel over het algemeen goed verdragen, het vergrootte de systolische ejectietijd, en mogelijk verbeterde het dyspneu in de hoge dosering-groep.
 

Redactioneel commentaar [9]

In zijn commentaar, bespreekt Starling de vraag of OM verdere ontwikkeling behoeft, na de resultaten van de ATOMIC-AHF studie; een goed opgezette fase II klinische studie die het primaire eindpunt van dyspneu niet behaalde. “Dyspneu is een complex eindpunt en het is aangetoond dat het gerelateerd is aan markers van volumeoverload en pulmonale congestie. Het is niet verbazingwekkend in deze relatief kleine studie dat het primaire eindpunt niet behaald werd. Nesiritide behaalde het primaire effectiviteitseindpunt voor dyspneu in een vergelijkbare patiëntenpopulatie niet in een studie met meer dan 7000 patiënten. De onderzoekers namen een gok, aangezien dyspneu een zeer uitdagend eindpunt is, maar het desalniettemin zeer relevant voor HF patiënten met congestie en daarom dient het geëvalueerd te worden.”
Het wordt benadrukt dat er signalen zijn van potentieel klinisch voordeel van OM in systolisch HF en dat het er helaas op lijkt dat de basale mechanismen verantwoordelijk voor de progressie van HF nog maar slecht worden begrepen. “OM is een uniek farmacologisch middel, gedefinieerd als een myosine-activator. OM zou niet als positief inotroop middel moeten worden beschouwd, dat de neiging heeft SET te verminderen; inderdaad vergroot OM de SET, wat een nieuw en effectief fysiologische target voor systolische HF zou kunnen betekenen. De bevindingen van ATOMIC-[A]HF leveren verder bewijs van het concept dat OM mogelijk klinische voordeel kan geven bij HF met verminderde ejectiefractie. Voorlopig is voorzichtigheid geboden; meer kennis van de COSMIC-HF studie kan de mogelijke rol van OM in de behandeling van HF ophelderen.”
 
Vind dit artikel online op JACC
 

Referenties

1. Felker GM, Pang PS, Adams KF, et al. Clinical trials of pharmacological therapies in acute heart failure syndromes: lessons learned and directions forward. Circ Heart Fail 2010;3:31425
2. Hasenfuss G, Teerlink JR. Cardiac inotropes: current agents and future directions. Eur Heart J 2011;32:183845
3. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012;33:1787847
4. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;62:e147239
5. Malik FI, Hartman JJ, Elias KA, et al. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure. Science 2011;331:143943
6. Shen YT, Malik FI, Zhao X, et al. Improvement of cardiac function by a cardiac myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure. Circ Heart Fail 2010;3:5227
7. Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, et al. Dose dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first-in-man study. Lancet 2011;378:66775
8. Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, et al. The effects of the cardiacmyosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011;378:67683
9. Starling RC. Cardiac Myosin Activators for the Treatment of Heart Failure: Stop Now or Push Ahead? J Am Coll Cardiol 2016;67:1456-8