Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

FH mutatiedragers hebben een aanzienlijk hoger CAD risico dan niet-dragers

Khera AV et al., JACC 2016

Diagnostic Yield of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients with Severe Hypercholesterolemia

 
Khera AV, Won H-H, Peloso GM, et al.
JACC 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Familiaire Hypercholesterolemie (FH) is een autosomaal dominante monogenetische aandoening die leidt tot ernstige stijging van LDL-c (>190 mg/dL), als gevolg van verstoorde hepatische klaring van LDL-c [1,2]. Dergelijke ernstige stijgingen van LDL-c zijn echter niet altijd het gevolg van FH. De identificatie van een FH mutatie in individuen met LDL-c>190 mg/dL is mogelijk met behulp van gensequencen.
De mate waarin FH mutaties bijdragen aan ernstige LDL-c stijgingen is onbekend. Deze informatie zou nuttig zijn om beter de effectiviteit van universele FH screeningsvoorstellen te begrijpen [3,4]. Bovendien is het niet duidelijk of het CAD risico verschilt tussen individuen met LDL-c>190 mg/dL, afhankelijk van of zij een FH mutatie hebben of niet. Het is gepostuleerd dat CAD risico mogelijk groter is als de LDL-c stijging het gevolg is van een monogenetische mutatie, dan als gevolg van andere oorzaken, aangezien een mutatie leidt tot cumulatieve blootstelling aan hogere LDL-c niveaus gedurende het hele leven.
In deze studie werden gensequenties van drie FH genen (LDL receptor (LDLR), apolipoproteïne B (APOB), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)) geanalyseerd in 12 cohorten met >26000 deelnemers om de diagnostische opbrengst te bepalen om een FH mutatie te identificeren in ernstig hypercholesterolaemische individuen, alsmede de klinische impact van een FH mutatie ten aanzien van CAD risico in een gegeven stratum van LDL-c niveaus.
 

Belangrijkste resultaten

  • Onder 8577 CAD-vrije controledeelnemers hadden 430 LDL-C ≥190 mg/dl; en hiervan waren  8 (1.9%) drager van een FH mutatie.
  • Onder 11908 deelnemers uit 5 prospectieve cohorten, hadden 956 LDL-C ≥190 mg/dl; van wie 16 (1.7%) een FH mutatie hadden.
  • Binnen ieder stratum van waargenomen LDL-c was het risico op CAD hoger onder FH mutatiedragers ten opzichte van niet-dragers.
  • Wanneer vergeleken met een referentiegroep met LDL-C <130 mg/dl en geen mutatie, hadden deelnemers met LDL-C ≥190 mg/dl en geen FH mutatie een 6-voudig hoger risico op CAD (OR: 6.0; 95%CI: 5.2–6.9), terwijl deelnemers met LDL-C ≥190 mg/dl en een FH mutatie een 22 keer zo hoog risico op CAD hadden (OR: 22.3; 95%CI: 10.7–53.2)

Conclusie

In een groot cohort van individuen met LDL-c>190 mg/dL, identificeerde genetische screening een FH mutatie in minder dan 2%. Echter, voor ieder geobserveerd LDL-c niveau bleken FH mutatiedragers een aanzienlijk verhoogd CAD risico te hebben in vergelijking met niet-mutatiedragers.
Vind dit artikel online op JACC
                                                                                                               

Referenties

1. Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302(18):1993-2000.
2. Gidding SS, Ann Champagne M, de Ferranti SD, et al. The Agenda for Familial Hypercholesterolemia: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2015 Dec 1;132(22):2167-92
3. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5:1–8.
4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34:3478-90a.