Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuw predictiemodel identificeert meer jonge mensen met FH voor genetische screening

Besseling J et al., Eur Heart J Lipids 2016

 
Selection of individuals for genetic testing for familial hypercholesterolaemia: development and external validation of a prediction model for the presence of a mutation causing familial hypercholesterolaemia


Besseling J, Reitsma JB, Gaudet D, et al.
Eur Heart J Lipids 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

FH is een monogenetische stoornis van het lipidenmetabolisme, gezien in de zeldzame homozygote, of de vaker voorkomende heterozygote vorm (HeFH) [1]. Patiënten met HeFH hebben aanzienlijk verhoogde LDL-c niveaus en zonder behandeling worden ze blootgesteld aan een 3-4-voudige stijging van CV risico ten opzichte van de algemene bevolking [2,3]. Daarom is vroege detectie van HeFH erg belangrijk en definitieve diagnose is mogelijk door het vaststellen van een moleculair defect in een van drie verschillende genen [4]: de LDL receptor (LDLR), apolipoproteïne B (APOB), of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9).
Hoewel de identificatie van HeFH patiënten met genetische cascadescreening en hun behandeling met statines wordt aanbevolen in richtlijnen en dit kosteneffectief werd bevonden, blijft de selectie van patiënten voor genetische screening een uitdaging in de klinische praktijk [5,6]. De beschikbare algoritmes [7-9] sporen geen jonge individuen op, wat leidt tot onderdiagnose en onderbehandeling van jonge HeFH patiënten omdat [10,11]:
  • De aanwezigheid van pees-xanthomas een belangrijk criterium is, maar dit een zeldzame bevinding is in jonge individuen,
  • Vaste, niet-leeftijd-gecorrigeerde afkapwaarden voor LDL-c worden gebruikt om patiënten te classificeren,
  • De benodigde informatie over familiegeschiedenis van lipidenstoornissen en premature CV aandoeningen vaak niet aanwezig is.
In deze studie werd een predictiemodel ontwikkeld en extern gevalideerd, met het doel om de aanwezigheid van een FH-veroorzakende mutatie te voorspellen, zodat de arts in staat wordt gesteld patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor DNA analyse voor FH mutaties. Het ontwikkelcohort bestond uit alle 26167 FH patiënten en 37939 niet-aangedane familieleden die deelnamen aan het Nederlandse FH screeningsprogramma (1994-2014). Het validatiecohort bestond uit opeenvolgende patiënten, met een verdenking op FH, die de polikliniek van de Lipidenkliniek in Saguenay (Quebec) bezochten van 1993 tot 2014.
 

Belangrijkste resultaten

Predictiemodel:
Het uiteindelijke predictiemodel includeerde leeftijd, geslacht, niveaus van LDL-c, HDL-c en triglyceriden, geschiedenis en leeftijd van CVD, statinegebruik, roken, alcohol, en aanwezigheid van hypertensie. De regressiecoëfficiënten van de voorspellers werden gebruik om een interactieve web-based calculator te construeren die gebruikt kan worden om de waarschijnlijkheid van aanwezigheid van een FH mutatie in individuen te berekenen.
Zie: http://vasculaironderzoekamc.nl/fh-calculator/
 
Prestatie van het model in het ontwikkelcohort
De AUC van het uiteindelijke model was 85.4% (95% CI: 85.0–85.9), en de stijlheid van de calibratielijn was 1.02 (optimale slope is 1.00).
 
Predictievoorbeeld: van 29,331 (45.8%) personen die een voorspelde waarschijnlijkheid hadden van 0.30 of lager:
  • was 25,473 (86.8%) geen dragger van een FH mutatie
  • bleken 3,857 een FH mutatie te hebben (14.7% van alle FH patiënten)
Externe validatie
De AUC van het definitieve model was 95.4% (95% CI: 94.7–96.1) in het externe validatiecohort, en de stijlheid van de calibratielijn was 1.06.
 

Conclusie

Een nieuw predictiemodel ontwikkeld om de aanwezigheid van een schadelijke FH mutatie te identificeren liet goed onderscheidingsvermogen en calibratie zien. Dit model kan mogelijk toegevoegde waarde bieden voor de selectie van individuen die in aanmerking komen voor DNA analyse voor een FH mutatie, met name op jonge leeftijd.

Vind dit artikel op Eur Heart J Lipids; editorial
 

Referenties

1. Sjouke B, Kusters DM, Kindt I, et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J 2014;36:560–565.
2. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 2863–2913. Chapter 120.
3. Huijgen R, Kindt I, Defesche JC, et al. Cardiovascular risk in relation to functionality of sequence variants in the gene coding for the low-density lipoprotein receptor: a study among 29,365 individuals tested for 64 specific low-density lipoprotein-receptor sequence variants. Eur Heart J 2012;33:2325–2330.
4. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, et al. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2013;34:962–971.
5. Wonderling D, Umans-Eckenhausen MAW, Marks D, et al. Cost-effectiveness analysis of the genetic screening program for familial hypercholesterolemia in The Netherlands. Semin Vasc Med 2004;4:97–104.
6. Walma EP, Visseren FLJ, Jukema JW, et al. The practice guideline ‘Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia’ of the Dutch Health Care Insurance Board. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:18–23.
7. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893–896.
8. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MCC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72:171–176.
9. Familial Hypercholesterolemia–report of a second WHO consultation. Geneva: WHO; 1998. http://whqlibdoc.who.int/HQ/1999/WHO_HGN_FH_CONS_99.2.pdf.
10. Damgaard D, Larsen ML, Nissen PH, et al. The relationship of molecular genetic to clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in a Danish population. Atherosclerosis 2005;180:155–160.
11. Futema M, Whittall RA, Kiley A, et al. Analysis of the frequency and spectrum of mutations recognised to cause familial hypercholesterolaemia in routine clinical practice in a UK specialist hospital lipid clinic. Atherosclerosis 2013;229:161–168.