Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Genetisch aanwijzingen voor een oorzakelijk verband tussen triglyceriden en CVD

Budoff M. AM J Cardiol. 2016

Triglycerides and Triglyceride-rich Lipoproteins in the Causal Pathway of Cardiovascular Disease

 
Matthew Budoff
The American Journal of Cardiology (2016) doi: 10.1016/j.amjcard.2016.04.004
 
Epidemiologische en klinische data hebben verhoogde triglyceriden (TG)-niveaus aangewezen als biomarker van CV risico. Bewijs stapelt zich nu op dat TGs en TG-rijke lipoproteïnen (TRLs) een oorzakelijke rol spelen in de pathogenese van atherosclerotische CV ziekte (ASCVD). Dit artikel geeft een overzicht van TRL metabolisme, en vat het bewijs samen dat een oorzakelijk verband tussen TGs en TRLs en ASCVD ondersteunt, en beschrijft hoe deze data management van patiënten met dyslipidemie kan beïnvloeden.
 

Overzicht van TRL metabolisme

LDL stimuleert hydrolyse van de kern TGs in de TRLs VLDL en chylomicronen. Dit produceert VLDL remnants en chylomicron remnants, welke relatief verrijkt zijn in cholesterol ten opzichte van TGs. Sommige deeltjes worden niet geklaard, maar blijven in de circulatie, en worden verder bewerkt om cholesterol-verrijkte LDL deeltjes te vormen.
Remnant cholesterol-niveau kan worden berekend door LDL-c van niet-HDL-c af te trekken. VLDL remnants en chylomicron remnants kunnen worden opgenomen door macrofagen in de arteriewand. Ze kunnen bijdragen aan vasculaire inflammatie en atherosclerotische plaqueontwikkeling en –progressie, zonder de noodzaak voor oxidatieve modificatie, zoals nodig is bij LDL deeltjes.
Volledige activatie van LPL heeft de cofactor ApoC-II en ApoA-V lijkt LPL activiteit te verhogen. Aan de andere kant remt ApoC-III LPL en is dit mogelijk betrokken bij hepatische VLDL opbouw en afgifte.
TRL metabolisme en TG niveaus worden verder beïnvloed door ANGPTL3 en -4, beide door de afgegeven producten en door genetische veranderingen in deze factoren.
 

Genetisch bewijs voor TGs en TRL in het oorzakelijke mechanisme van ASCVD

Genetische data kunnen helpen om oorzakelijke verbanden tussen lipidenmarkers en ziekte op te helderen.
 

Mutatie-analyse/exoomsequencing

Diverse mutaties in het LPL gen zijn geïdentificeerd die LPL activiteit verminderen. Dragers van een specifieke LPL mutatie die LPL activiteit vermindert, hadden hogere TG niveaus (+78%) en bijna vijf keer zo hoog CHD risico. Andere substitutie-mutaties waren geassocieerd met kleinere veranderingen in LPL activiteit en CHD risico.
Ook is beschreven loss-of-function mutaties in co-factor ApoC-II en ApoA-V geassocieerd waren met verhoogde TGs. Het tegenovergestelde wordt gezien wanneer APOC3 gemuteerd is. Bijvoorbeeld, een cohort van Amish mensen die drager zijn van een mutatie in APOC3 hadden 46% lagere TG niveaus dan niet-dragers en 65% lager risico op coronaire arteriecalcificatie. Recentelijk zijn ook ANGPTL4 mutaties in verband gebracht met lagere TG niveaus en CAD risico.

 
Genoom-brede associatiestudies

Genoom-brede associatiestudies (GWAS) zoektochten hebben bekende genetische varianten geïdentificeerd die CHD-gevoeligheids-loci representeren in loci in genregio’s die coderen voor ApoC-III, ApoA-V, ANGPTL3 en ANGPTL4. Multivariate analyse op geïdentificeerde SNPS die TG niveaus beïnvloeden lieten een sterk verband zien van TGs met CHD, na correctie voor zowel LDL-c als HDL-c effectgrootte.
Een epigenoom-brede associatiestudie liet zien dat methylatie op 4 plekken in carnitine palmitoyltransferase 1A sterk geassocieerd was met TG en VLDL-c niveaus.
 

Mendeliaanse randomisatiestudies

Mendeliaanse randomisatiestudies hebben op een relatie gewezen tussen drie bekende APOA5 varianten en niet-nuchtere TG niveaus en berekende remnant cholesterolniveaus en risico op myocardinfarct. Andere Mendeliaanse randomisatiestudies vonden dat remnant cholesterolniveaus sterkt correleren met niet-nuchtere TG niveaus en met geobserveerde CHD risico. Genetische varianten in LPL waren oorzakelijk gerelateerd aan lagere TG niveaus.
Een Mendeliaanse randomisatie meta-analyse liet zien dat een onbeperkte allel-score gebaseerd op 67 SNPs waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met TG niveaus, ook geassocieerd was met CHD. Hetzelfde gold voor een beperkte allelscore van SNPs die alleen geassocieerd waren met TGs (en niet met HDL-c en LDL-c).
Dus, genetische data bevestigen de epidemiologische en klinische data en wijzen op een oorzakelijke rol voor TGs en TLRs in ASCVD.
 

Klinische implicaties

Aangezien de effecten van statines op TG niveaus vaak onvoldoende zijn, kan het nodig zijn een TG-verlagend middel toe te voegen aan deze voorkeursbehandeling in geval van lipidenafwijkingen.
Omega-3 vetzuren op voorschrift kunnen worden gegeven als aanvulling op dieet in volwassenen met ernstige hypertriglyceridemie (>500 mg/dL). Klinische studies hebben aangetoond dat omega-3 vetzuren op voorschrift TGs significant verminderden in hypertriglyceridemische deelnemers, met of zonder achtergrondstatinebehandeling. Verschillende soorten (eicosapentaenoic acid [EPA] en/of docosahexaenoic acid [DHA] bevattend) kunnen uiteenlopende effecten hebben op andere atherogene lipidenparameters, inclusief zowel gunstige als LDL-c-verhogende effecten.
Deze middelen worden doorgaans goed verdragen. Andere TG-verlagende middelen zoals niacine en fibraten daarentegen hebben verdraagbaarheidsissues en nadelige bijwerkingen die de behandeling in de weg kunnen zitten.
Omega-3 vetzuren kunnen ook gunstig zijn op andere wijze dan via TG-verlaging, en effecten op vasculaire en cardiale hemodyniamiek, aritmie, inflammatie, endotheelfunctie, trombose en productie van anti-inflammatoire mediatoren zijn genoemd.
Therapie in aanvulling op statines kan daarom mogelijk het restrisico verlagen en CV voordeel opleveren. De REDUCE-IT en STRENGTH uitkomstenstudies testen momenteel of een hoge dosis omega-3 vetzuren op voorschrift ASCVD kan verminderen in hoog-risico statine-behandelde patiënten.
 
Vind dit artikel online op Am J of Cardiol