Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuwe data temperen de zorgen omtrent CV veiligheid van DPP-4 remmer

Toh S et al., Ann Intern Med 2016

 

Risk for Hospitalized Heart Failure Among New Users of Saxagliptin, Sitagliptin, and Other Antihyperglycemic Drugs
A Retrospective Cohort Study

 
Toh S, Hampp C, Reichman ME, et al.
Ann Intern Med 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

DPP-4 remmers verlagen nuchtere en niet-nuchtere glucose niveaus door inactivatie van het incretinehormoon te vertragen [1]. Resultaten uit verschillende post-marketing trials betreffende CV veiligheid met DPP-4 remmers zijn tegenstrijdig:
  • De SAVOR-TIMI 53 trial toonde een hogere incidentie van hospitalisatie voor HF (hHF) in de saxagliptine-behandelde groep
  • De EXAMINE en TECOS trials lieten geen significant verschil zien in risico op hHF tussen de alogliptine en sitagliptine groepen [3,4]
De reden voor de verhoogde incidentie van hHF in saxagliptine-behandelde patiënten is onduidelijk. Het zou te wijten kunnen zijn aan de eigenschappen van de drug, een verschil in eigenschappen van patiënten tussen de trials, of een random error als gevolg van het testen van multipele hypothesen. Omdat DM patiënten een hoog risico hebben op hHF [5,6] is het belangrijk te verifiëren of dit risico niet groter wordt door antihyperglycemische therapie.
In deze populatie-gebaseerde, retrospectieve studie is de associatie van hHF met de DPP-4 inhibitoren saxagliptine en sitagliptine geëvalueerd in een groot cohort van T2DM patiënten die tussen 2006 en 2013 begonnen met saxagliptine, sitagliptine, pioglitazone, tweede-generatie sulfonylureas of langdurige insuline producten. Dit kwam overeen met 78 553 saxagliptine gebruikers en 298 124 sitagliptine gebruikers, met een gemiddelde follow-up tijd van 7-9 maanden voor 1 of meerdere gepaarde drug vergelijkingen.
 

Belangrijkste resultaten

De hoeveelheid patiënten met eerdere HF diagnose correspondeerde met:
  • 5% van de saxagliptine gebruikers
  • 7% van de sitagliptine gebruikers
  • 7% van de sulfonylurea gebruikers
  • 11% van de insuline gebruikers
Het risico op hHF was niet groter bij gebruik van DPP-4 inhibitoren dan bij de andere drugs van de studie. De HR’s gestratificeerd voor DRS (ziekte risico score) waren:
  • 0.83 (95% CI: 0.70 - 0.99) voor  saxagliptine versus sitagliptine
  • 0.63 (95% CI: 0.47 - 0.85) voor saxagliptine versus pioglitazone
  • 0.69 (95% CI: 0.54 - 0.87) voor saxagliptine versus sulfonylureas
  • 0.61 (95% CI: 0.50 - 0.73) voor saxagliptine versus insuline
  • 0.74 (95% CI: 0.64 - 0.85) voor sitagliptine versus pioglitazone
  • 0.86 (95% CI: 0.77 - 0.95) voor sitagliptine versus sulfonylureas
  • 0.71 (95% CI: 0.64 - 0.78) voor sitagliptine versus insuline
De resultaten na correctie van confounders bleven vergelijkbaar. Ook resultaten tussen subgroepen van patiënten met en zonder CVD verleden waren vergelijkbaar.
 

Conclusie

Deze grote cohortstudie toont aan dat de DPP-4 remmers saxagliptine en sitagliptine niet geassocieerd zijn met een verhoogd risico op hospitalisatie HF, vergeleken met pioglitazone, tweede generatie sulfonylureas of langdurige insuline producten.
 

Redactioneel commentaar [7]

In tegenstelling tot eerdere verontrustende studiebevindgingen, vinden Toh et al dat HF risico in gebruikers van saxagliptine en sitaglipitine vergelijkbaar was en gelijk of lager dan het risico in alle vergelijkende groepen. “Saxagliptine gebruikers waren iets gezonder dan de gebruikers van de vergelijkende medicate bij baseline, maar voor mogelijke verstorende verschillen werd beheerst door gebruik van twee verschillende benaderingen.” (…)
“Naast het wegnemen van de zorgen over saxagliptine,” spreekt Selby over de waarde van grote, longitudinale databases van klinische en administratieve data van verscheidene instituten, zoals deze gebruikt door Toh et al om te bepalen of de verontrusting over saxagliptine in relatie tot incidentie van hospitalisatie HF bevestigt kan worden of niet. ‘Door de grote van het cohort werd het mogelijk de studie uit te breiden van klinische trial deelnemers naar alle patiënten die in de praktijk behandeld zijn en werd het mogelijk meerdere specifieke groepen te creëren welke vergeleken konden worden. Patiënten in de controle placebogroep krijgen een onbekende mix van additionele antidiabetische middelen om glycemie onder controle te krijgen, waaronder middelen die mogelijk het risico op hartfalen verhogen, waardoor het vergelijken tot “placebo” moeilijk wordt voor interpretatie. Observationele studies zijn geen vervanging voor gerandomiseerde veiligheidsstudies, maar zijn waardevolle toevoegingen.’ Ook concludeert hij ‘In een land met een gezondheidszorgstelsel dusdanig afgebakend als deze van de Verenigde Staten, kan het mogelijk gemaakt worden, door het delen van aanvullende databronnen, om vragen met betrekking tot veiligheid en effectiviteit van drugs snel en met meer zekerheid te beantwoorden, wordt onderzoek van klinische trials aan de echte wereld gekoppeld, is er minder onbruikbare en herhaling van data, en worden meningen van patiënten en andere stakeholders geïntegreerd. Mijn complimenten aan Toh en collega’s en anderen die er aan werken om deze visie mogelijk te maken.’
 
Find this article online at Ann Intern Med
 

Referenties

1. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7-18.
2. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-26.
3. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al; EXAMINE Investigators. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2015;385:2067-76.
4. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:232-42.
5. Voors AA, van der Horst IC. Diabetes: a driver for heart failure. Heart. 2011;97:774-80.
6. McMurray JJ, Gerstein HC, Holman RR, et al. Heart failure: a cardiovascular outcome in diabetes that can no longer be ignored. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:843-51.
7.  Selby JV. Complementary Efforts Make for Efficient Research. Ann Intern Med 2016; published online ahead of print.