Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

PCSK9 remmers: aan de vooravond van een doorbraak in lipidenmanagement?

Nieuws - Apr. 12, 2016

Op de dag dat de eerste PCSK9-remmer evolocumab werd opgenomen in het basispakket van vergoede geneesmiddelen, werd een satellietsymposium over deze klasse lipidenverlagende middelen gehouden tijdens het NVVC Voorjaarscongres. Een goed moment om te bespreken wat deze middelen kunnen betekenen in lipidenmanagement, en welke patiënten hiervoor in aanmerking komen.
 
Dr. Fabrice Martens (cardioloog, Deventer Ziekenhuis) vatte eerst het bewijs voor de effectiviteit van PCSK9-remming samen. PCSK9 is een eiwit dat ingrijpt op LDL-receptor recycling. Het voorkomt dat LDL-receptoren teruggaan naar het celoppervlak en opnieuw LDL-c wegvangen. Remming van PCSK9 leidt tot upregulatie van LDL-receptoren, wat resulteert in lagere plasma LDL-c concentraties.

Zowel genetische varianten die een gain-of-function veroorzaken, als het omgekeerde scenario met loss-of-function, zijn geïdentificeerd in mensen. Deze bevestigen de rol van PCSK9 in regulatie van LDL-c niveaus, want dragers van deze varianten hebben respectievelijk een hoog of juist een heel laag CV risico.
 
Deze observaties hebben geleid tot ontwikkeling van diverse PCSK9-remmers. De meeste studiedata zijn beschikbaar van de monoklonale antilichamen evolocumab en alirocumab.
PCSK9-remming met monoklonale antilichamen is geëvalueerd in verschillende patiëntengroepen, alleen of in aanvulling op maximaal getolereerde statinebehandeling en ezetimibe, vaak gedurende 12 weken. PCSK9-antilichamen zijn eiwitten en worden daarom iedere 2 of 4 weken toegediend met een subcutane injectie.
 
In patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) liet evolocumab een sterke LDL-c daling zien van zo’n 60%, in vergelijking met placebo. Deze daling was consistent in diverse subgroepen op basis van baseline karakteristieken (inclusief diabetes). De behaalde LDL-daling met evolocumab was vergelijkbaar bij verschillende intensiteit van lipidenverlagende achtergrondtherapie. Ten opzichte van ezetimibe werd met evolocumab 37% extra LDL-c daling vanaf baseline gezien in statine-intolerante mensen. Door behandeling met evolocumab behaalde een groot deel van de patiënten de LDL-streefwaarde van <70 mg/dL (<1.8 mmol/L), namelijk tot 94% van de hoog-risicopatiënten op hoge intensiteit statine, 67% van de patiënten met HeFH (2% op placebo) en 46% van de statine-intolerante patiënten (vs. 2% op ezetimibe).
 
Lange termijn eindpuntenstudies met PCSK9 remmers lopen nog. Voorlopig zijn alleen langere termijn gegevens beschikbaar van de OSLER-verlenging van fase 3-evolocumab-studies, waarin deelnemers opnieuw werden gerandomiseerd en ongeveer nog een jaar werden gevolgd. In OSLER werd een stabiele LDL-reductie van 60% (absolute daling: 1,9 mmol/L) gezien ten opzichte van standaardzorg. Het risico op een samengesteld CV eindpunt was in deze periode gehalveerd met evolocumab in aanvulling op standaardzorg. Voorlopig zijn geen onrustbarende veiligheidssignalen waargenomen.
 
Vergelijkbare resultaten van effectiviteit en veiligheid zijn gezien met alirocumab. Ook met alirocumab is een stabiele daling van LDL-c van ongeveer 60% gezien tot 52 weken, ten opzichte van placebo in aanvulling op maximaal getolereerde statines. Een gepoolde veiligheidsanalyse van fase 3 studies suggereert dat alirocumab mogelijk ook CV events vermindert.
 
De langer lopende eindpuntstudies moeten definitief laten zien of PCSK9-remming duurzaam klinisch voordeel geeft. Op basis van de huidige beschikbare resultaten is besloten dat evolocumab wordt vergoed. De antilichamen zijn biologicals, waarvan de productiekosten hoog zijn. Daarom is het belangrijk goed te kijken welke patiënten baat zullen hebben bij behandeling met PCSK9-remmers.
 
Prof. dr. Frank Visseren (UMC Utrecht) ging hier in zijn presentatie verder op in. Studies in andere diersoorten en pasgeborenen suggereren dat een natuurlijk LDL-c niveau voor de mens mogelijk rond de 1 mmol/L ligt. Studiedata gaan vaak niet lager dan 1.8 mmol/L, maar data van grote trials doen vermoeden dat lagere LDL-concentraties beter zijn dan hogere niveaus. In die context zijn PCSK9 remmers een interessante nieuwe tool in de lipidenverlagende gereedschapskist.
 
De formele indicatie omvat ook niet-familiaire hypercholesterolemie, maar voor vergoeding zijn de criteria minder breed. Evolocumab wordt vergoed voor patiënten met hypercholesterolemie en een hoog risico, die niet op streefwaarde zijn ondanks maximaal verdraagbare statines en ezetimibe. Dan zijn vijf categorieën te onderscheiden:
* als primaire preventie (LDL>2.5 mmol/L):         HeFH/HoFH
* als secundaire preventie (LDL>1.8 mmol/L):    HeFH/HoFH met CV events
                                                                                              Statine-intolerantie met CV events
                                                                                              CV event en recidief event
                                                                                              DM type 2 en CV event
 
FH is een duidelijk verhaal: maar weinig patiënten behalen streefwaarden. Ook patiënten met type 2 diabetes hebben een hoog CV risico, en vooral diegenen die al een vaatprobleem hebben. Hetzelfde geldt voor patiënten met progressieve vaatziekte; bij wie vaatproblemen op meer locaties optreden. Voor al deze patiënten die streefwaarden niet halen, is PCSK9-remming een waardevolle aanvulling.
Bij statine-intolerante patiënten ligt het iets complexer. Mogelijk is ‘mensen die last hebben van statines’ een betere omschrijving. De European Atherosclerosis Society heeft een algoritme opgesteld om te testen of iemand echt geen statines verdraagt en om rhabdomyolyse uit te sluiten. De zorgverzekeraar vereist ook dat dit stappenplan is doorlopen, alvorens evolocumab wordt vergoed.
 
Relevant is ook om te overwegen dat niet iedereen met een vaatziekte een hoog risico op een recidief CV event heeft. Risicocalculators kunnen helpen om te bepalen wie baat heeft bij extra behandeling, en wie mogelijk een laag recidief risico heeft (zie bijvoorbeeld de app ‘Vaatrisico’, ontwikkeld in het UMC Utrecht).
Gezien de variatie in individuele respons op lipidenverlagende middelen, kunnen individuen op zeer lage (<1 mmol/L) LDL-niveaus komen. Het is onbekend wat de gevolgen hiervan zijn, en hoe lang dit acceptabel is. Lange- en kortetermijn-veiligheidsstudies zullen hier mogelijk ook antwoord op geven.
 
In de discussie na afloop werd verbazing geuit dat vergoeding al gegeven wordt voordat de eindpuntenstudies zijn afgerond. Dit heeft ermee te maken dat de medische noodzaak in sommige groepen groot genoeg is. Uiteraard geven de studies met lange follow-up pas echt uitsluitsel over de veiligheid, maar de kans wordt klein geacht dat er grote onverwachte problemen aan het licht komen. Daarom is PCSK9-remming nu al aan te bevelen voor patiënten met hoog LDL-c en een hoog event risico.
 
Een zorg werd geuit dat patiënten mogelijk geen statines meer willen, nu effectievere middelen beschikbaar zijn. Statines moeten echter de hoeksteen van behandeling blijven. Het blijft belangrijk om tijd te investeren in het vinden van een te verdragen statine-regime. Dit is niet alleen een voorwaarde voor vergoeding, maar bovendien inhoudelijk logisch.

Dit satellietsymposium is mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van Amgen BV.

Bekijk ook de video die we met de sprekers van dit symposium opnamen:

3 minuten educatie • 18-4-2016, NVVC Congres, Frank Visseren en Fabrice Martens

Welke patiënten mogen sinds 1 april met PCSK9-remming behandeld worden?

Sinds 1 april wordt de eerste PCSK9-remmer vergoed. Prof. dr. Frank Visseren (UMC Utrecht) en dr. Fabrice Martens (Deventer Ziekenhuis) bespreken welke patiënten voor behandeling in aanmerking komen.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: